小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療年齡大于60歲癲癇患者的療效及安全性分析

李東海 周培瑩 任麗玉

（鎮平縣中醫院精神病科，河南 南陽 474250）

癲癇是一種短暫腦功能失調綜合征，主要由腦神經元異常放電引起，中老年為高發病人群，發病時主要為自主神經、意識、運動、感覺等表現異常，并伴有抽搐癥狀，據相關研究顯示，其發病率、治愈率僅次于腦卒中，給患者健康安全帶來嚴重威脅[1]。目前，臨床常以抗癲癇藥物治療為主，丙戊酸是傳統常用藥物，其屬于廣譜抗癲癇藥，具有毒性小、耐受性較好、可用范圍廣等優點，患者服用后雖可一定程度緩解病情，但用藥時間長會出現不良反應[2]。

拉莫三嗪屬于新型抗癲癇廣譜類藥物，具有不良反應少、藥效肯定等特點[3]。本研究以我院收治的106例年齡＞60歲的癲癇患者為研究對象，探究小劑量丙戊酸+拉莫三嗪對其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2020年6月我院年齡＞60歲癲癇患者106例，隨機數字表法將其以每組53例均分為單藥組、聯合組。

單藥組女19例，男34例；病程6個月～10年，平均（5.48S0.69）年；年齡61～78歲，平均（66.74S2.24）歲；疾病類型：單純部分發作30例，復雜部分發作23例。

聯合組女24例，男29例；病程1～12年，平均（6.13S1.02）年；年齡63～76歲，平均（68.02S2.58）歲；疾病類型：單純部分發作28例，復雜部分發作25例。兩組基線資料（性別、病程、年齡、疾病類型）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合老年癲癇診斷標準[4-5]；均經過磁共振成像、頭顱CT檢查確診，且癲癇發作時具有典型表象、腦電圖特征[6]；患者知情本研究，并簽署知情同意書；年齡＞60歲；入組前1.5個月內無相關藥物治療者。

排除標準：肝、腎、心等重要臟器功能損傷；伴有自身免疫系統疾病；心腦血管疾病者；對本研究所用藥物不耐受者；嚴重精神、語言障礙者；依從性差、不配合治療者。

1.2 治療方法

1.2.1 單藥組

采用拉莫三嗪（三金集團湖南三金制藥有限責任公司，批準文號H20050596）治療，第1周：1次·d-1，12.5 mg·次-1；第2周：2次·d-1，12.5mg·次-1；第3周：3次·d-1，25mg·次-1；第4周：2次·d-1，50 mg·次-1，并維持治療6個月。

1.2.2 聯合組

于單藥組治療基礎上加用丙戊酸（山東方明藥業集團股份有限公司，批準文號H37022627）治療，2次·d-1，30 mg·次-1，治療1個月后，依據患者實際病情減少用量，并維持治療6個月。

1.3 觀察指標

（1）對比兩組臨床療效。臨床癥狀顯著改善，癲癇發作次數減少≥75%為顯效；臨床癥狀有所顯示，但未全部消失，癲癇發作次數減少50%～74%為有效；以上標準均未達到為無效。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

（2）對比兩組治療前后癲癇發作頻率、癲癇發作持續時間。

（3）對比兩組血脂指標，治療前后，采集兩組靜脈血進行肝素抗凝處理，采用生化分析儀（型號：iChem-320）檢測三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

（4）對比兩組血清炎性因子，治療前后，采集空腹晨起空腹狀態下5ml靜脈血，2500r·min-1離心20 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定（試劑來源：北京四正柏生物科技有限公司）白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-2。

（5）對比兩組治療后不良反應發生情況，包括皮疹、嗜睡、震顫、頭痛、肝功能異常等。

1.4 統計學分析

采用SPSS22.0對數據進行分析，計量資料以均數S標準差（SSD）表示，采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

兩組治療總有效率對比，聯合組高于單藥組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療總有效率比較（例（%），n=53）

2.2 癲癇發作頻率、發作持續時間

與治療前相比，各組的癲癇發作頻率、發作持續時間均明顯減少（P＜0.05），其中聯合組更為顯著（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療前后癲癇發作頻率、癲癇發作持續時間比較（±SD，n=53）

表2 治療前后癲癇發作頻率、癲癇發作持續時間比較（±SD，n=53）

注：與同期單藥組相比，#P＜0.05；與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別 癲癇發作頻率（次·月-1） 發作持續時間（min） 治療前 治療后 治療前 治療后 聯合組 3.06S0.75 0.49S0.17#* 9.01S1.72 2.48S1.21#* 單藥組 3.04S0.68 1.02S0.36* 8.64S1.79 4.85S1.53*

2.3 血脂指標

與治療前相比，各組的TC、LDL-C、HDLC、TG均明顯改善（P＜0.05），其中聯合組更為顯著（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后血脂指標比較(±SD，n=53)

表3 治療前后血脂指標比較(±SD，n=53)

注：與同期單藥組相比，#P＜0.05；與同組治療前相比，*P＜0.05。

時間 組別 TC（mmol·L-1） LDL-C（mmol·L-1） HDL-C（mmol·L-1） TG（mmol·L-1） 治療前 聯合組 6.05S0.63 3.65S0.38 1.19S0.45 1.95S0.48 單藥組 6.13S0.61 3.56S0.36 1.17S0.54 1.97S0.44 治療后 聯合組 3.32S0.51#* 2.01S0.47#* 1.73S0.43#* 1.15S0.30#* 單藥組 4.36S0.72* 2.34S0.51* 1.42S0.47* 1.42S0.42*

2.4 血清炎性因子

與治療前相比，各組的IL-6、TNF-α、IL-2水平均明顯降低（P＜0.05），其中聯合組更為顯著（P＜0.05）。詳見表4。

表4 治療前后血清炎性因子比較（±SD，n=53）

表4 治療前后血清炎性因子比較（±SD，n=53）

注：與同期單藥組相比，#P＜0.05；與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別 IL-2（mg·L-1） TNF-α（μg·mL-1） IL-6（pg·mL-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 聯合組 10.63S1.54 6.11S1.20#* 2.51S0.54 1.41S0.38#* 193.67S20.55 142.43S10.25#* 單藥組 11.01S1.63 8.19S1.10* 2.46S0.43 2.02S0.53* 196.10S20.12 159.21S11.46*

2.5 不良反應發生情況

治療后兩組總不良反應發生率相比無差異（P＞0.05）。詳見表5。

表5 治療后不良反應發生情況比較（例（%），n=53）

3 討論

癲癇屬于神經內科臨床常見疾病，其發病機制與精神刺激、遺傳、腦損傷等因素緊密相關，且發病急，存在反復性，對患者生活質量產生嚴重影響[7]。癲癇臨床分型較為復雜，治療方案多種多樣，其中以藥物控制治療最為常見，且以拉莫三嗪、丙戊酸為主要治療藥物[8]。

丙戊酸屬于廣譜抗癲癇藥物，是一種強效苷酶抑制劑，其可調控鈣離子通道、鈉離子通道，抑制谷氨酰胺脫氫酶，降低其興奮性，從而改善癲癇患者異常放電頻率，提高抑制性腦組織神經遞質水平[9]。

拉莫三嗪是一種新型廣譜抗癲癇藥物，其通過調控鈉離子通道開放，改善腦異常放電，調節谷氨酸神經遞質活性、濃度，阻斷天冬氨酸、谷氨酸突觸前膜，從而調節患者神經元放電，一定程度上達到抑制病情發展的效果[10-11]。

丙戊酸聯合拉莫三嗪能協同一致神經元活性，減少神經元放電，可抑制苷酶，提高藥物血藥濃度，本研究結果顯示，治療后聯合組總有效率為94.34%，顯著高于單藥組，癲癇發作頻率低于單藥組，發作持續時間較單藥組短，總不良反應發生率為7.55%，可見小劑量丙戊酸+拉莫三嗪治療年齡＞60歲癲癇患者療效顯著，可有效緩解病癥，且安全性高。

據相關研究表明，IL-6、TNF-α、IL-2等因子與癲癇發病緊密相關，其中IL-2屬于Thl細胞中的糖蛋白，同時也屬于一種神經遞質類似物，能調節免疫力，提高鈣離子在神經元中的濃度，提高神經元興奮性，從而誘發癲癇發作；TNF-α經巨噬細胞分泌，可反映炎性水平，損傷血腦屏障，興奮神經細胞，從而加劇疾病發生；IL-6屬于神經系統免疫反應因子，在發病期間水平急劇上升[12-13]。

本研究結果顯示，治療后聯合組IL-6、TNFα、IL-2、TC、LDL-C、TG水平較單藥組低，HDLC水平較單藥組高，顯示小劑量丙戊酸+拉莫三嗪治療年齡＞60歲癲癇患者可有效控制患者血脂，降低炎性反應。

綜上所述，小劑量丙戊酸+拉莫三嗪治療年齡＞60歲癲癇患者療效顯著，可有效控制患者血脂，緩解病癥，降低炎性反應，且安全性高。

Efficacy, safety, and lot-to-lot immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine (BBV152): interim results of a randomised, double-blind, controlled, phase 3 trial

Raches Ella, et al.

Background: We report the clinical efficacy against COVID-19 infection of BBV152, a whole virion inactivated SARS-CoV-2 vaccine formulated with a toll-like receptor 7/8 agonist molecule adsorbed to alum (Algel-IMDG) in Indian adults.

Methods: We did a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 clinical trial in 25 Indian hospitals or medical clinics to evaluate the efficacy, safety, and immunological lot consistency of BBV152. Adults (age γ18 years) who were healthy or had stable chronic medical conditions (not an immunocompromising condition or requiring treatment with immunosuppressive therapy) were randomised 1:1 with a computer-generated randomisation scheme (stratified for the presence or absence of chronic conditions) to receive two intramuscular doses of vaccine or placebo administered 4 weeks apart. Participants, investigators, study coordinators, study-related personnel, the sponsor, and nurses who administered the vaccines were masked to treatment group allocation; an unmasked contract research organisation and a masked expert adjudication panel assessed outcomes. The primary outcome was the efficacy of the BBV152 vaccine in preventing a first occurrence of laboratory-confirmed (RT-PCRpositive) symptomatic COVID-19 (any severity), occurring at least 14 days after the second dose in the per-protocol population. We also assessed safety and reactogenicity throughout the duration of the study in all participants who had received at least one dose of vaccine or placebo. This report contains interim results (data cutoff May 17, 2021) regarding immunogenicity and safety outcomes (captured on days 0 to 56) and efficacy results with a median of 99 days for the study population. The trial was registered on the Indian Clinical Trials Registry India, CTRI/2020/11/028976, and ClinicalTrials.gov, NCT04641481 (active, not recruiting).

Findings: Between Nov 16, 2020, and Jan 7, 2021, we recruited 25 798 participants who were randomly assigned to receive BBV152 or placebo; 24 419 received two doses of BBV152 (n=12 221) or placebo (n=12 198). Efficacy analysis was dependent on having 130 cases of symptomatic COVID-19, which occurred when 16 973 initially seronegative participants had at least 14 days follow-up after the second dose. 24 (0·3%) cases occurred among 8471 vaccine recipients and 106 (1·2%) among 8502 placebo recipients, giving an overall estimated vaccine efficacy of 77·8% (95% CI 65·2-86·4). In the safety population (n=25 753), 5959 adverse events occurred in 3194 participants. BBV152 was well tolerated; the same proportion of participants reported adverse events in the vaccine group (1597 [12·4%] of 12 879) and placebo group (1597 [12·4%] of 12 874), with no clinically significant differences in the distributions of solicited, unsolicited, or serious adverse events between the groups, and no cases of anaphylaxis or vaccine-related deaths.

Interpretation: BBV152 was highly efficacious against laboratory-confirmed symptomatic COVID-19 disease in adults. Vaccination was well tolerated with no safety concerns raised in this interim analysis.

Funding: Bharat Biotech International and Indian Council of Medical Research.

Lancet. 2021 Nov 11;S0140-6736(21)02000-6. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02000-6.