門診消化道內鏡麻醉藥物使用現狀

余婉秋, 董良, 朱昭瓊

(1遵義醫科大學附屬醫院麻醉科, 貴州 遵義 563000; 2遵義醫科大學研究生院, 貴州 遵義 563000)

近年來, 消化道癌癥的發生率和致死率逐年升高[1], 消化道內鏡下組織病理活檢是早期篩查胃癌及結直腸癌的金標準。 傳統非無痛消化內鏡檢查治療時, 患者常因惡心、 嘔吐等反應不能很好的配合內鏡醫生的操作, 導致患者診療時間延長、 檢查準確度降低, 且重復檢查意愿較低。 隨著麻醉藥物應用于消化道內鏡檢查中, 患者在鎮靜狀態下可以高度配合內鏡醫生的操作, 提高疾病診斷準確率, 同時提高患者的舒適度、 減少術后不良反應, 具有更高的患者滿意度及重復檢查意愿。 目前各國根據具體情況和政策, 用于胃腸鏡檢查的鎮靜、 鎮痛性麻醉藥物和麻醉管理方式也各有不同。

1 麻醉藥物使用現狀

1.1 丙泊酚

丙泊酚是目前應用最廣泛的超短效鎮靜藥, 能快速穿過血腦屏障, 起效、 蘇醒迅速, 獨特的藥代動力學使得其成為當下多數消化內鏡的首選鎮靜藥物[3]。 但其對心血管系統及呼吸系統均有較明顯的抑制作用[4], 且影響程度與用藥劑量呈正相關, 劑量越大血壓下降和呼吸抑制程度越大, 在既往有高血壓病史的患者中降壓作用更為明顯, 目前暫無針對性的拮抗劑[5]。 其藥代動力學參數還隨著患者的體質量、 性別及年齡等因素變化, 所以臨床建議老年患者或并發癥較多的高危人群視情況減少使用劑量。 丙泊酚注射時患者注射痛發生率較高, 甚至有發生急性靜脈炎的風險, 目前發生機制尚未明確; 其單獨使用鎮痛不足會引起患者煩躁及體動, 影響內鏡醫生操作, 對內鏡醫生熟練程度要求較高。 且治療窗口狹窄, 可能需要反復追加藥物, 藥物劑量過大時可出現心率減慢, 血壓下降等循環控制不佳的情況。

近年已有研究[5]開發出新型的丙泊酚衍生物—環泊酚, 與丙泊酚同屬于短效GABAA受體調節劑, 作用機制相似, Ⅱ、 Ⅲ期藥物臨床試驗結果顯示比傳統丙泊酚更適用于短小診療操作的鎮靜。 其起效迅速, 同一鎮靜深度下僅需丙泊酚劑量的1/4, 注射痛發生率僅為傳統丙泊酚的1/10, 呼吸及循環系統抑制發生率低, 恢復更快、 患者滿意度更高[6], 上市后應用前景廣泛。

1.2 阿片類藥物

阿片類藥物指自然生成的、 半合成的通過與阿片受體結合產生效應的一類藥物, 是目前最有效的鎮痛藥物, 有4種類型的受體在包括μ受體(MOR)、 κ受體(KOR)、 δ受體(DOR)、 FQ受體(ORL1)存在于人體脊髓、 外周神經、 胃腸細胞上, 不同的受體產生不同的效應, 不同的阿片類藥物的效果取決于其作用的受體, 除了鎮痛作用外, 也有不同的不良反應。 臨床上代表藥物有芬太尼類(芬太尼、 舒芬太尼、 瑞芬太尼)、 羥考酮、 納布啡等, 用于無痛胃腸鏡可提高麻醉的鎮痛效果, 聯合丙泊酚使用時可以顯著緩解丙泊酚注射引起的注射痛。

1.2.1 芬太尼家族藥物

1.2.1.1 芬太尼 屬于短效阿片類鎮痛藥, 鎮痛效果強, 使用安全范圍劑量對呼吸循環系統無影響, 使用后血流動力學較穩定, 靜脈注射后約1 min起效, 可維持30～60 min, 起效時間短、 代謝速度較快[7], 廣泛用于無痛消化內鏡檢查。

1.2.1.2 阿芬太尼 屬于超短效阿片類藥物, 單次靜脈注射后30 s起效, 1.4 min達到峰值, 維持時間約15 min, 治療指數約為芬太尼的4倍, 鎮痛強度是嗎啡的15倍[7]。 主要經肝臟多種CYP3A酶代謝, 代謝產物均無藥理活性。 阿芬太尼已在英國上市多年, 說明書顯示其可用于小兒鎮痛、 與鎮靜藥聯合用于門診麻醉及機械通氣全麻誘導。 大量臨床研究結果顯示其用于全麻誘導時, 不易誘發嗆咳, 呼吸循環抑制及術后并發癥發生率低, 可提高圍術期安全性[8]。 其起效快、 代謝快、 鎮痛作用強的藥理特點尤其適用門診消化道內鏡等短小手術。 但國外使用經驗未必適用于所有人種, 阿芬太尼的應用前景還需大量臨床研究, 探索最佳劑量及使用方法。

1.2.1.3 舒芬太尼 舒芬太尼也是臨床常用的阿片類鎮痛藥, 是目前鎮痛效果最強的一種高選擇性μ阿片受體激動劑, 清除半衰期短(2 min)脂溶性高, 不會明顯蓄積在體內。 給藥后起效迅速、 維持時間長, 其引起的呼吸抑制主要通過激動腦干呼吸中樞μ2受體, 產生劑量依賴性呼吸抑制, 鎮痛效果是芬太尼的5～10倍。 舒芬太尼復合丙泊酚誘導能達到良好的鎮靜、 鎮痛效果, 與芬太尼相比較, 舒芬太尼擁有更好的鎮痛效果, 血流動力學更穩定, 安全性更高[9]。

1.2.1.4 瑞芬太尼 是一種新型的超短效μ-阿片受體激動劑, 藥理學特性具有獨特的優勢, 注射后可迅速被非特異性酯酶水解, 不經肝、 腎代謝, 起效迅速, 清除快, 長時間輸注無蓄積效應[10], 廣泛應用于全身麻醉及無痛消化內鏡, 具有很高的安全性, 停藥后鎮痛作用很快消失, 與芬太尼相比, 瑞芬太尼的麻醉起效更快, 術后蘇醒時間更短[11]。 但其有明顯的心血管及呼吸抑制, 雖可通過減慢注射速度而減少循環、 呼吸系統抑制的發生, 但門診無痛胃腸鏡等手術室外麻醉由于患者多為非住院, 診療前無完整的檢查結果, 加上手術室外設施條件、 人員配置等原因存在更高的麻醉風險, 臨床上較少將其用于無痛胃腸鏡等短小檢查。

1.2.2 羥考酮 羥考酮是強效半合成阿片類藥物, 激動μ受體和κ受體, 具有鎮痛、 鎮靜、 鎮咳等作用, 對內臟性疼痛鎮痛效果強于其他阿片類藥物, 起效快, 不良反應少, 呼吸抑制及成癮性均較其他阿片類藥物少[12]。 研究表明[13]羥考酮用于無痛消化內鏡檢查中, 可取得與其他阿片類藥物同樣的效果, 且呼吸抑制、 術后不良反應的發生率明顯降低, 患者滿意度較高。

1.2.3 納布啡 納布啡是新型阿片受體激動拮抗藥, 適用于各種疼痛治療, 主要對κ受體起完全激動作用, 鎮痛效果與嗎啡相當, 納布啡還對μ受體具有部分拮抗作用, 從而降低其呼吸抑制和藥物依賴的發生率, 甚至可拮抗μ受體相關的副作用, 與其他阿片類藥物用于無痛消化內鏡的鎮痛鎮靜效果相當, 且對呼吸、 循環系統的影響較小、 蘇醒時間更短[14], 更適合門診無痛消化內鏡等短時間手術。

1.3 右美托咪定

右美托咪定是一種鎮靜催眠藥物, 一種選擇性α2腎上腺素受體激動劑, 具有獨特的藥代動力學, 其作用類似于可樂定, 具有鎮痛、 鎮靜、 抗焦慮等作用[15]。 在全身麻醉誘導時, 可抑制氣管插管反應, 且具有優異的血流動力學特征, 因目前還未明確其最佳負荷量, 在無痛消化內鏡等短小手術中應用較少。 有研究報道[10]大多數消化內鏡檢查時間較短不超過10 min, 而右美托咪定誘導及恢復時間均較長, 即使聯合其他麻醉藥物使用, 也很難將其用于消化內鏡檢查或治療[16]。

1.4 苯二氮類

1.5 氧化亞氮

除靜脈注射藥物外, 氧化亞氮(N2O)也可用于消化道內鏡的麻醉。 N2O是一種較安全有效的吸入性鎮痛藥物, 無色、 味甜、 無刺激性氣味、 化學性質穩定, 通過抑制中樞神經系統興奮性神經膠質的釋放和神經沖動的傳導, 從而產生藥理作用, 對呼吸和肝、 腎功能無明顯影響。 鎮痛及鎮靜效果好、 不良反應較少, 起效快(30～50 s), 停止吸入后經肺泡排除, 代謝迅速[21]。 研究表明[22], 無痛胃鏡中使用N2O與靜脈麻醉的對照研究中, 吸入N2O組術中血流動力學更為平穩、 不良反應少、 恢復時間短。 近年N2O吸入麻醉在消化道內鏡檢查中的應用逐漸被關注, N2O吸入麻醉可明顯緩解患者緊張焦慮的情緒, 患者始終保持清醒狀態, 配合度較高, 蘇醒時間、 離院時間均明顯縮短[22]。 但相關研究[23]指出N2O對不同個體的鎮靜鎮痛效力不同, 主要受年齡、 性別的影響, 少數患者在吸入理想劑量的N2O時無明顯麻醉效應。 徐勝浩等[24]研究發現, N2O用于無痛胃鏡檢查中可能是引起患者出現惡心、 干嘔等咽部刺激反應的原因, 且醫生及患者滿意度均低于丙泊酚鎮靜組, 患者再次檢查意愿降低。 目前國內外未完全明確N2O的作用機制, 影響N2O的鎮痛、 鎮靜效果及不良反應發生的因素還需更多的研究進一步驗證。

2 麻醉藥物聯合應用

臨床上為提高臨床用藥安全性, 同時發揮各種藥物的優勢, 將各種麻醉藥物聯合使用, 該方式能夠減少某一種麻醉藥物靜脈單獨使用劑量, 達到降低并發癥發生率及提升鎮靜效果和蘇醒速度的目的。 美國胃腸內鏡學會(ASGE)發布的2017版胃腸內鏡檢查的鎮靜和麻醉指南中推薦鎮痛鎮靜聯合用藥, 可使患者達到輕中度鎮靜并滿足檢查需要[25]。

2.1 丙泊酚聯合阿片類藥物

丙泊酚起效快、 術后蘇醒快, 常在短時間達到較深的鎮靜程度。 但其作為麻醉藥鎮痛作用不理想, 患者在消化內鏡檢查中常因為鎮痛不足引起體動, 且術后疼痛也較明顯, 單獨使用時靜脈注射藥物劑量較大。 臨床應用丙泊酚鎮靜常出現各種心肺并發癥, 如低血壓、 心律失常、 呼吸抑制、 缺氧, 且隨著用藥劑量增加而增加。 目前臨床上大多將丙泊酚配伍阿片類藥物使用, 增強鎮痛效果, 減少丙泊酚的用量以減少劑量過大引起的不良反應。 小劑量芬太尼聯合丙泊酚在檢查中可緩解患者痛苦同時降低術后不良反應發生率, 麻醉效果好且不良反應少。

但是聯合阿片類藥物進行麻醉也有一些副作用, 如呼吸抑制、 心率降低, 與單獨使用丙泊酚麻醉比較, 術后蘇醒時間更長。 劉智文[26]研究表明丙泊酚聯合鹽酸納布啡用于無痛胃鏡檢查中, 效果優于丙泊酚聯合其他阿片類藥物, 且呼吸抑制等不良反應更少, 應得到廣泛關注。 目前我國多家醫院正在進行阿芬太尼復合鎮靜藥物應用于消化道內鏡的劑量探索及不同藥物組合的臨床試驗, 有望為門診消化道內鏡等短小手術的麻醉提供新選擇, 同時也應當關注未知的不良反應, 保障患者生命安全。 對進行無痛胃腸鏡檢查的患者, 聯合阿片類藥物進行麻醉, 顯著提升了檢查質量及麻醉效果。

2.2 丙泊酚聯合利多卡因

利多卡因是酰胺類中效局麻藥, 麻醉效能穩定、 作用持久、 起效快、 滲透力強, 安全性較高。 臨床上常用于局部麻醉、 治療室性心律失常國內外已有研究報道, 靜脈注射利多卡因后再注射丙泊酚, 可有效緩解丙泊酚引起的注射痛, 合并使用止血帶可延長利多卡因在外周靜脈的停留時間, 鎮痛效果更佳, 同時也能減少丙泊酚的用量。 研究表明[27]在動物實驗中, 利多卡因還可以減少內臟疼痛及腹痛。 在腸鏡檢查中, 利多卡因還增加了人體對CO2的同期反應[23]。 Foster等[28]研究發現在丙泊酚聯合氯胺酮的結腸鏡鎮靜過程中, 加入1.5 mg/kg的利多卡因與同等劑量的生理鹽水比較, 在不影響麻醉效果、 內鏡醫生工作的前提下, 利多卡因可以減少50%的丙泊酚用量, 從而達到輔助用藥減少并發癥的目的, 同時還改善了結腸鏡檢查后的疼痛及疲勞感。

2.3 丙泊酚聯合其他藥物

氯胺酮是傳統的靜脈麻醉藥, 通過抑制興奮神經達到麻醉效果, 但在使用中會出現幻覺、 煩躁等不良反應, 目前臨床應用逐漸減少, 消化內鏡檢查中可以將丙泊酚配伍氯胺酮使用, 以提升麻醉效果、 減少不良反應, 對患者的血壓和心率影響較小。 依托咪酯是一種短效非巴比妥類靜脈麻醉藥, 是咪唑類衍生物, 臨床常用的為脂肪乳劑, 其起效快, 對呼吸系統無明顯的抑制作用, 對循環系統的影響較輕[29]。 但其對腎上腺皮質功能有抑制作用, 注射時肌陣攣發生率高。 臨床上將依托咪酯與丙泊酚聯合應用于無痛消化內鏡檢查麻醉, 有效減少了不良反應及術后認知功能障礙的發生率, 縮短了手術時間、 麻醉后蘇醒時間, 術中血流動力學穩定, 注射痛及肌陣攣發生率均降低, 發揮了各自的優勢。

3 展望與小結

目前臨床上已較少使用單一藥物完成消化內鏡的麻醉, 聯合用藥可有效發揮鎮靜、 鎮痛藥物作用優勢, 維持術中患者生命體征穩定, 減少單一靜脈藥物劑量而減少各種不良反應, 在保證安全、 有效的鎮靜的前提下, 還可改善術后恢復情況及術后疼痛、 疲勞感, 獲得較高的患者滿意度[28]。 此外, 一些新型短效麻醉藥物, 如丙泊酚衍生物—環泊酚臨床試驗結果顯示與丙泊酚相比, 環泊酚術后恢復更快、 患者滿意度更高、 注射痛發生率明顯降低[5]; 新型苯二氮類藥物瑞馬唑侖在目前的臨床試驗中也表現不良反應少, 同時具有鎮靜、 鎮痛足夠, 起效迅速、 恢復快等諸多優勢[30]。 有望用于無痛消化內鏡提供一種全新、 安全有效的的麻醉方式, 可能是未來醫藥領域發展的新趨勢, 為麻醉及內鏡醫生、 患者帶來更大的益處。