美沙拉秦緩釋顆粒劑聯(lián)合五味苦參腸溶膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察*

刁凌云,王勝英,皇金萍,羅玉國,葛 飛,孫茂秋

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州市中醫(yī)院消化科，江蘇 徐州 221000;2.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬海安市中醫(yī)院護理部)

濕熱內(nèi)蘊型潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性炎癥性疾病引起持續(xù)的結(jié)腸黏膜炎癥，部分病程較長的UC患者因長期未受控制的炎癥，可并發(fā)不典型增生甚至結(jié)腸癌變[1-2]。UC被認為是由多種因素引起，比如遺傳易感性，環(huán)境因素，免疫失調(diào)以及微生物種群異常等[3]。美沙拉秦是輕中度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解的首選藥物，但部分患者服藥后發(fā)生腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐和皮疹而限制其臨床應(yīng)用[4-5]。中醫(yī)認為UC屬于“腸澼”“久痢”“痢疾”等范疇，多因素體脾胃虧虛，感受濕熱外邪、飲食不潔、情志失調(diào)等多因素相關(guān)，其在活動期當清熱利濕、調(diào)氣和血、斂瘡生肌為主。五味苦參腸溶膠囊包含苦參、地榆和甘草等中草藥成分，具有清熱解毒、消除腫脹和止血化瘀的功效[6]，在治療UC方面可發(fā)揮多途徑、多靶點、多層次作用。研究發(fā)現(xiàn)單純的西醫(yī)或中醫(yī)均存在自身的局限及瓶頸，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠優(yōu)勢互補，提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量、節(jié)約醫(yī)療資源。目前未見美沙拉秦緩釋顆粒劑聯(lián)合五味苦參腸溶膠囊治療濕熱內(nèi)蘊型輕中度活動期UC療效及機制研究的報道。基于此，本研究采用美沙拉秦緩釋顆粒劑聯(lián)合五味苦參腸溶膠囊治療UC，探討其臨床治療機理和效果，為其臨床運用提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 以2018年6月至2020年6月在我院脾胃科門診治療的UC患者為研究對象，共篩選出符合條件的UC患者共120例入組，中醫(yī)辨證均為濕熱內(nèi)蘊型UC。其中男性62例，女性58例，年齡16～65歲。隨機分為A組(40例，口服美沙拉秦緩釋顆粒劑)，B組(40例，口服五味苦參腸溶膠囊)，C組(40例，口服美沙拉秦緩釋顆粒劑及五味苦參腸溶膠囊，服藥劑量、頻次同前)。療程4周，入組患者之間在年齡、性別、病程、發(fā)病部位、疾病嚴重度等指標方面均衡性良好，具有可比性,見表1。診斷標準：UC的診斷應(yīng)依據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、電子結(jié)腸鏡及病理學(xué)檢查結(jié)果等多方面資料綜合分析而診斷[7]。中醫(yī)濕熱內(nèi)蘊型UC[8]主癥：(1)腹瀉；(2)黏液膿血便；(3)腹痛。次癥：(1)里急后重；(2)食少納呆；(3)口干口苦。舌脈：(1)舌苔黃膩；(2)脈滑數(shù)。納入標準：(1)符合中西醫(yī)診斷標準；(2)年齡16～65歲；(3)輕中度UC(具體標準參照Truelove和Witts，見表2)。排除標準：(1)診斷不明確；(2)合并其他重要臟器功能不全；(3)哺乳期、妊娠期婦女；(4)氨基水楊酸制劑過敏者；(5)服藥期間使用其他藥物而對結(jié)果有影響者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書。

表1 3組患者一般情況比較

表2 Truelove and Witts Score for Clinical Severity of UC

1.2治療方法 A組：服用美沙拉秦緩釋顆粒劑(法國愛的發(fā)制藥集團，4 g/d，晨起頓服)。B組：服用五味苦參腸溶膠囊(北京中惠藥業(yè)有限公司，1 600 mg/次，3次/d)。C組：聯(lián)合口服美沙拉秦緩釋顆粒劑及五味苦參腸溶膠囊(服藥方法及劑量同前)。服藥療程均為4周，療程結(jié)束前后一周內(nèi)完成相關(guān)指標評估。治療過程中患者應(yīng)當多攝入營養(yǎng)，飲食要易于消化，禁止攝入辛辣食物、海鮮、牛奶等，嚴格控制煙酒，充分休息、調(diào)控好情緒。

1.3觀察指標 (1)改良Mayo評分：3個組患者均采用改良Mayo評分系統(tǒng)，根據(jù)患者每日大便次數(shù)、便血嚴重程度、內(nèi)鏡異常表現(xiàn)、醫(yī)生整體評價等方面記分，每項記0-3分，總計12分(表3)。于治療前后一周分別記錄總分，評估UC活動程度。(2)血清炎癥因子檢測：根據(jù)試劑盒的要求和操作步驟，采用ELISA法分別測定患者治療前后TNF-α、IL-6、IL-8的水平。(試劑批號20180701，江西賽基生物技術(shù)有限公司)。(3)血漿T淋巴細胞亞群檢測：根據(jù)試劑盒的要求和操作步驟，采用FCM法分別測定患者治療前后血漿T淋巴細胞CD4+、CD8+水平。(試劑批號20180620，北京同生時代生物技術(shù)有限公司)。(4)不良反應(yīng)：觀察并記錄治療期間的各種不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢，肝腎功能及造血系統(tǒng)損害等。

表3 Mayo score for ulcerative colitis

1.4療效評價標準 依照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中《慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究指導(dǎo)原則》中的證候療效評定標準[9]。(1)顯效：70.0 %≤療效指數(shù)<95.0 %；(2)有效：30.0 %≤療效指數(shù)<70.0 %；(3)無效：療效指數(shù)<30.0 %。有效率=顯效率+有效率；療效指數(shù)( %)=(治療前后積分差值/治療前積分)×100.0 %。

2 結(jié)果

2.13個組患者臨床療效比較 C組的臨床治療效果優(yōu)于A組(χ2=8.658，p=0.003),C組的臨床治療效果優(yōu)于B組(χ2=6.275，P=0.012)；A、B兩組之間的總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.251，P=0.616)，見表4。

表4 3個組患者臨床療效比較

2.23個組患者改良Mayo評分比較 3個組患者在接受治療前改良Mayo評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后改良Mayo評分均低于治療前(P<0.05)，3個組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較顯示其中C組患者接受臨床治療后Mayo評分數(shù)據(jù)明顯要比A、B兩組更小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而A、B兩組之間的數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 3個組患者治療前后改良Mayo評分比較

2.33個組患者血漿T淋巴細胞亞群比較 3個組患者治療前CD4+、CD8+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后各組CD4+升高，CD8+降低，各組與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后3個組間CD4+、CD8+比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較顯示C組CD4+高于A組及B組(P<0.05)，C組CD8+低于A組及B組(P<0.05)；A、B兩組之間的數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義意義(P>0.05)，見表6。

表6 3個組患者治療前后T細胞亞群表達情況比較

2.43個組患者血清炎癥因子水平比較 3個組患者在接受臨床治療前血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α表達水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后炎癥因子表達降低，各組與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后3個組間血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α表達水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較顯示C組相比A組和B組降低程度更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而A、B兩組之間的數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義意義(P>0.05)，見表7。

表7 3組患者治療前后血清炎癥因子水平變化比較

2.53個組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 C組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率數(shù)值為20.0 %(8/40)，與A組的15.0 %(6/40)和B組的17.5 %(7/40)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表8。

表8 3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

UC是一慢性炎癥性腸病，流行于北美和歐洲。然而，最近它的發(fā)病率在南歐、亞洲等國家中快速增長[10]。UC的發(fā)病與患者體內(nèi)免疫功能失常及炎癥因子失衡密切相關(guān)[11]。調(diào)控免疫失衡對于改善UC患者癥狀、促進潰瘍愈合，防止病情復(fù)發(fā)起到了關(guān)鍵作用。研究表明UC患者存在CD4+表達降低，CD8+表達升高[12]。通過監(jiān)測CD4+、CD8+水平及兩者比值變化可評估UC患者的免疫功能，可作為UC患者疾病發(fā)作和維持緩解期間的病情監(jiān)測指標。IL-6、IL-8、TNF-α等致炎因子是參與UC炎癥和免疫反應(yīng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，可誘導(dǎo)中性粒細胞的趨化和浸潤，與UC病情密切相關(guān)[13-14]。

大部分UC病癥的患者的病變程度為輕中度，其病癥在接受治療后能夠得到有效的緩解。90.0 %以上的UC在確診后會選用5-氨基水楊酸(5-ASA)治療，大部分患者的病癥都能有所好轉(zhuǎn)。艾迪莎是進口的美沙拉秦，主要作用于腸黏膜及黏膜下組織，通過在腸道堿性環(huán)境下代謝為非藥理活性物質(zhì)N-乙酰-5-氨基水楊酸(N-Ac-5-ASA)，降低細胞因子和清除活性氧自由基等作用實現(xiàn)抗炎效果[15]。本研究證明口服艾迪莎可以改善UC患者的臨床療效，降低Mayo評分，調(diào)控T淋巴細胞亞群CD4+及CD8+表達，降低TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子水平，且晨起頓服療效不亞于分次給藥，患者依從性更好。

中醫(yī)認為本病多因感受濕熱外邪，或嗜食肥甘厚味及不潔食物，加之素體脾胃虧虛，濕熱疫毒內(nèi)侵人體，滯于脾胃，氣血滯留，腸道不能正常傳導(dǎo)，腸道脈絡(luò)受損，內(nèi)腑化膿；濕熱疫毒使腸腑氣機阻滯。患者出現(xiàn)腹痛、腹脹，濕熱下注肛門，則肛門灼熱、里急后重感、便血等。臨癥多從虛實論治，因于實者，多因濕熱內(nèi)蘊腸道，脾胃受傷，水反為濕，谷反為滯，精華之氣不能輸化，乃至合污下降而瀉痢作矣。治療當清熱利濕為主，佐以止血、生肌為輔。五味苦參腸溶膠囊是由苦參、地榆、青黛、白及及甘草組成的中成藥。具有清熱燥濕、解毒斂瘡、涼血止血、消腫生肌等功效[16]，適用于濕熱蘊結(jié)下焦所致的痢疾、腸炎等疾病。本研究結(jié)果表明五味苦參腸溶膠囊可改善UC患者的臨床癥狀，降低改良Mayo評分，上調(diào)CD4+表達，下調(diào)CD8+表達，降低TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子表達，與美沙拉秦緩釋顆粒劑相比，療效無顯著差異，但不良反應(yīng)較少，適合作為氨基水楊酸劑過敏或無法耐受其不良反應(yīng)的UC患者的替代治療。其治療UC機理可能通過：(1)降低結(jié)腸黏膜組織中RORγt、IL-17、IL-6含量及MPO活性，抑制Th17細胞分泌，減少促炎因子釋放發(fā)揮抗炎作用[17]；(2)抑制Caspase-1活性，降低IL-1β蛋白含量，阻斷Th17細胞表達，減少促炎因子如IL-17、IL-6等的分泌，從而抑制腸道異常免疫，減輕炎性細胞浸潤，促進病變腸黏膜修復(fù)[18]。

本研究采用美沙拉秦緩釋顆粒劑聯(lián)合五味苦參腸溶膠囊治療UC，結(jié)果表明，相比美沙拉秦緩釋顆粒劑或五味苦參腸溶膠囊單獨用藥，聯(lián)合用藥更能改善UC患者臨床療效，降低致炎因子水平，促進免疫功能恢復(fù)，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，美沙拉秦緩釋顆粒劑聯(lián)合五味苦參腸溶膠囊治療濕熱內(nèi)蘊型輕中度活動期UC可充分發(fā)揮兩種藥物的各自優(yōu)勢，安全性較高，對濕熱內(nèi)蘊型輕中度活動期UC的聯(lián)合用藥具有一定的指導(dǎo)價值，值得進一步研究。本研究尚存在以下不足，如入組患者均為輕中度UC、樣本數(shù)量偏少，且為單中心研究等。期待后續(xù)大規(guī)模、多中心、重度UC的臨床研究來進一步論證其療效，為其臨床用藥提供客觀依據(jù)。