舒普深致肝硬化合并膽囊結石凝血功能異常1例

李文婷， 周 怡，任麗梅

(包頭醫學院第二附屬醫院消化內科，內蒙古 包頭 014030)

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(舒普深)常見的不良反應有皮膚及附件損害、血液、呼吸系統、胃腸道和肝臟等損傷[1]，其中凝血功能異常為其重要的不良反應之一。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起凝血功能明顯異常，表現為皮膚瘀斑[2]、肉眼血尿[3]、消化道出血甚至因凝血障礙出血死亡[4]等。筆者在臨床診治中遇到1例老年原發性膽汁性肝硬化合并膽囊結石的病人，排除本身肝硬化導致的凝血障礙，在使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉后出現凝血嚴重異常。現報告如下，希望通過本文為臨床工作者提供更多的診療經驗。

1 病例資料

患者男性，76歲，主因“發現茶色尿1月余，間斷腹痛伴乏力10 d”入院。患者于2019年2月13日入院。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏96次/分，呼吸 18次/分，血壓95/64 mmHg，無貧血貌、皮膚瘀斑等，聽診雙下肺呼吸音弱，可聞及散在濕啰音。腹部飽滿，右上腹壓痛、無反跳痛、腹肌緊張，Murphy sign(+)，雙下肢不腫，移動性濁音(+)。輔助檢查示：RBC為3.33×109/L,HGB為100 g/L,HCT為32 %,NEUT %為83.4 %，CRP為96 mg/L。凝血功能顯示：PT為13.7 s,PT %為58.6 %，APTT為35.3 s。肝功能示：TBIL為227 μmol/L，DBIL為126 μmol/L,IBIL為101 μmol/L，ALT為77 U/L,AST為144 U/L,ALP為1 099 U/L,GGT為228 U/L，ALB為28 g/L。免疫相關指標：(1)ANA：胞漿顆粒型1∶320，(2)抗線粒體M2型抗體陽性(+++)，(3)抗g210抗體陽性(+++)，(4)抗線粒體復合物抗體(+++)。腹部彩超示：肝質地改變，膽囊體積增大，膽結石(多發)，肝內膽管擴張，腹腔積液(中量)。腹部核磁示：肝硬化改變。肺CT：雙肺纖維條索樣改變，局部肺不張。診斷：原發性膽汁性肝硬化失代償期，腹水，膽囊結石伴急性膽囊炎。治療上開始給予患者保肝(異甘草酸鎂150 mg/d)、退黃(丁二磺酸腺苷蛋氨酸 1 g/d)、利尿(螺內酯60 mg/d)，因患者膽囊結石伴急性膽囊炎，且右上腹壓痛，Murphy sign(+)，2月14日開始給予其頭孢哌酮舒巴坦(3.0 g/8h)治療連用4 d，于2月18日復查凝血功能出現PT 38.9 s，為危急值；血常規示WBC、NEUT%正常，HGB 90 g/L，HCT 28 %；肝功能示TBIL 159 μmol/L，DBIL 97 μmol/L,IBIL 62 μmol/L，ALT 36 U/L,AST 66 U/L,ALP 531 U/L,GGT 131 U/L。患者當時意識清楚，問答準確，無撲翼樣震顫，查體可見穿刺針處瘀斑，無嘔血黑便，當時考慮亞急性肝衰竭可能。立即于當日給予輸注血漿400 mL，2月19日再次復查，凝血功能繼續惡化，血象正常，肝功能化驗指標仍較前好轉。考慮患者凝血功能惡化非本身肝衰竭所致，可能與頭孢哌酮舒巴坦有關。因其腹痛癥狀明顯好轉，停用舒普深，繼續每天輸注200 mL血漿，予維生素K1(10 mg，1次/d) 肌注。2月21日復查凝血就恢復到入院時水平。見表1。

表1 患者凝血功能變化

2 討論

臨床中肝硬化合并膽囊結石的原因可能的機制有膽汁酸的代謝紊亂，膽囊排空功能障礙，感染，自由基增多，溶血和雌激素增加等[5]。肝膽管感染(膽囊炎、膽囊結石)以大腸桿菌逆行感染居多。大腸桿菌對頭孢哌酮藥物敏感性很強，≤0.25 mg/L的頭孢哌酮可抑制大約80 % 的大腸桿菌，對于膽囊結石伴膽囊炎發作者,應推薦使用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦治療[6]，但是抑制大腸桿菌的同時可引起維生素K的合成顯著減少[7]。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是一種復合制劑。頭孢哌酮主要通過抑制細菌細胞壁的合成而起到殺菌作用, 對β-內酰胺酶的穩定性差。舒巴坦為廣譜酶抑制劑, 抗菌活性弱, 對大腸桿菌產生的β-內酰胺酶具有不可逆的抑制作用，二者組合既增強抗菌作用，同時降低耐藥性。既往報道其可降低大腸桿菌等的陰性桿菌最小抑菌濃度(MIC)，在產廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)的大腸埃希菌中,細菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率只有單用頭孢哌酮的1/3～1/4[8]，故本例患者使用舒普深治療，但在治療過程中出現凝血功能異常。

舒普深致凝血異常原因是在頭孢哌酮的第3位側鏈上有N-甲硫四氮唑基團, 可直接抑制肝臟微粒體的羥化活性或維生素K氧化還原酶, 影響依賴維生素K的凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧基化, 使其合成減少，干擾凝血功能[9]。舒普深要通過膽汁排泄,僅19 %～35 %自尿排泄[10]，易使腸道菌群失調, 影響凝血因子的合成而引起出血，同時在7位C原子上有羧基取代的頭孢菌素有抑制血小板生成及阻礙血小板凝聚功能，從而增加出血傾向[11]。

根據2018版指南[12]，患者考慮亞急性肝衰竭可能，原發性膽汁性肝硬化。患者入院凝血功能尚可，于2月18日出現危急值，但其自訴乏力等癥狀較前好轉，且其膽紅素較入院時是下降的，故考慮亞急性肝衰竭的可能；給予其輸注血漿后，其于2月19日復查膽紅素等變化不大，只有凝血進行性惡化，根據其癥狀、體征及輔助檢查分析原因后可能為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的副作用，故停用抗生素，繼續輸注血漿、肌注維生素K1兩天本例患者的凝血明顯恢復。入院時，當時未使用低鈣、泮托拉唑等抗凝藥物，未做血濾、放腹水等操作。故考慮患者凝血功能障礙與抗生素有關，而非亞急性肝功能衰竭。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起不良反應與年齡呈相關性,隨著年齡的增加,不良反應發生率逐漸升高[13]。本例患者也屬于高齡老年，是其不良反應的高發人群。根據文獻報道，患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉發生凝血功能異常的高危可能有：用藥劑量過大(>6g/d)[14]，療程較長(>5d)[15-16]，高齡(>60歲)[17]，肝腎功能不全，消化不良及聯合用藥等[18]。

因此，在臨床中對于老年人、營養不良、伴有肝、腎功能障礙時，病人出現凝血功能異常或惡化，要考慮到頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應的可能，同時在用藥上要警惕用藥劑量及頻次，因報道肝臟病變及膽管阻塞時藥物清除率降低、半衰期延長、分布容積增大[10]。在老年危重癥患者β-內酰胺類藥物越來越多的應用，通過本次報道提醒臨床醫師要對該抗生素所致的凝血功能異常或出血等不良反應引起足夠的重視，密切監測凝血功能、血小板、肝腎功能等。