炎癥因子水平與妊娠期糖尿病患者的相關性研究

邱付蘭

福建醫科大學附屬龍巖第一醫院檢驗科，福建龍巖 364000

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退的女性，在妊娠期出現或確診的糖尿病。據報道，各國的發病率約為1%～14%[1-2]。 大多數GDM患者在產后可以恢復正常的糖代謝，但將來更容易患糖尿病。近年來，GDM 的檢出率不斷上升，研究人員發現，GDM 對母親和兒童，特別是血糖控制不好的人，都是非常有害的[3-4]。 由于 GDM 患者胰島素抵抗（IR）高于正常孕婦，使胰島β 細胞功能受損。 基于胰島素作用信號通路的進一步研究表明，炎癥和某些細胞因子與GDM 的發生和發展密切相關[5-6]。 因此，該研究主要探討2020 年1月—2021 年7 月該院正常孕婦（參照組）和妊娠期糖尿病孕婦（研究組）血清 hs-crp、IL-6、IL-1β 和 tnf-α 水平及其與血糖控制水平的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院所接收和治療的GDM 患者共200 例為研究組，選取同一時間的正常孕婦200 名作為參照組。采集孕婦血清，用免疫比濁法測定超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平，用ELISA 法檢驗白細胞介素（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子 α（TNF-α），用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。研究組中平均年齡為（29.2±7.8）歲；平均孕周（27.4±3.3）周；孕前平均 BMI（22.15±3.45）kg/m2，采血時平均 BMI（27.02±6.45）kg/m2。參照組中平均年齡（28.5±8.2）歲；平均孕周（28.3±2.7）周；孕前平均 BMI（21.46±3.17）kg/m2，采血時平均 BMI（26.45±5.24）kg/m2。兩組的一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。 且所有患者及家屬均知曉此次研究并經過醫院倫理委員會批準。

納入標準：①均在24 周時口服葡萄糖耐量檢驗（OGTT），其中研究組所有患者均符合美國糖尿病協會（ADA）對于GDM 相關診斷標準：空腹、飯后1 h 時和2 h血糖水平分別為 5.1、10.0 和 8.5 mmol/L（92、180、153 mg/dl），如果其中一個血糖值大于或等于這些限值， 則診斷為GDM。參照組上述指標均正常。②年齡均在40 歲以下。③確診GDM 后未采取過相對治療措施。④一般資料完整。

排除標準：①以往存在有不良妊娠結局者；②伴隨有其他嚴重惡性腫瘤者；③伴隨其他臟器功能障礙者；④合并高血壓或先兆子癇者； ⑤長期使用類固醇激素者；⑥伴隨有嚴重語言溝通障礙或精神障礙者。

1.2 方法

兩組受試者在分組后采血前1 d 晚上禁食8～12 h，第2 天早晨采集靜脈血5 mL，之后將血液標本靜置1 h，以3 000 r/min 進行10 min 離心處理。 將離心后的血清儲存在-80℃醫用冰箱保存。采用免疫比濁法、ELISA 法檢測 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α。 同時，使用葡萄糖氧化酶法檢測空腹及餐后2 h 血糖 （FPG、2 hPG）。用高效液相色譜法測定HbA1c。 所有操作步驟均嚴格按照試劑說明書及相關儀器設備規范進行。

1.3 觀察指標

①觀察兩組受試者在24 孕周時檢驗的hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平變化。

②觀察研究組患者的血糖控制情況。 主要包括FPG、2 hPG 及 HbA1c。

③觀察研究組不同血糖控制情況與炎癥因子之間的相關性。

1.4 統計方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用（）表示，進行 t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比較

24 孕周時研究組的 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α水平變化均高于參照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比較（）

表1 兩組 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比較（）

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2.2 研究組患者血糖控制情況比較

將研究組患者根據24 周HbA1c 水平不同分為血糖控制較好組（99 例）及血糖控制不好組（101例）。 其中HbA1c≤7%為控制較好，HbA1c>7%為控制不好。見表2。

表2 研究組患者血糖控制情況比較（）

表2 研究組患者血糖控制情況比較（）

組別 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbAlc（%）控制較好組（n=99）控制不好組（n=101）t 值P 值6.17±0.43 7.02±0.73 10.007 0.001 8.92±0.80 10.92±1.15 14.251 0.001 6.35±0.39 7.52±0.38 21.488 0.001

2.3 研究組中不同血糖控制水平與炎癥因子之間的相關性比較

經過對比研究組中不同血糖控制水平與炎癥因子之間的相關性可知，在血糖控制較好組中，其hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平均低于血糖控制不好組，差異有統計學意義（P<0.05）。 見表 3。

表3 研究組中不同血糖控制水平與炎癥因子之間的相關性比較（）

表3 研究組中不同血糖控制水平與炎癥因子之間的相關性比較（）

組別 hs-CRP（mg/L）IL-6（pg/mL）IL-1β（pg/mL）TNF-α（pg/mL）控制較好組（n=99）控制不好組（n=101）t 值P 值1.74±0.42 2.96±0.81 13.331 0.001 33.94±4.88 47.14±8.53 13.397 0.001 27.39±4.25 38.07±6.42 13.843 0.001 23.60±3.28 32.46±5.82 13.227 0.001

3 討論

GDM 是臨床常見的妊娠并發癥，可導致產婦和圍產期嬰兒發病率和病死率的增加。 妊娠期間的糖尿病有兩種情況：在患者糖尿病的情況下懷孕，稱為妊娠合并糖尿病；而另一種是正常妊娠的葡萄糖代謝，或妊娠前對糖尿病的耐受性有損傷，在妊娠期發現體內血糖升高，以后者多見[7-8]。 近年來，隨著經濟的發展和人們飲食結構、生活方式和工作節奏的變化，GDM 的發病率呈上升趨勢。 然而，這種現象的確切發病機制尚不清楚[9-10]。

相關研究表明，中國人有4 個與非胰島素依賴型糖尿病相關的基因，即胰島素受體基因、葡萄糖激酶基因、載脂蛋白A1 和B 基因[10-11]。 根據對單卵雙胞胎糖尿病發病率一致性的研究，一對雙胞胎在50 歲以后會患糖尿病，另一對在幾年后會患糖尿病。 大多數患者患有非胰島素依賴性糖尿病[12]。 該項研究表明，遺傳因素在糖尿病的病因中起著重要作用。 國內外大量研究表明，GDM 與胰島β 細胞的胰島素抵抗和功能障礙密切相關。 這種耐藥性在妊娠24～28 周迅速增加，在妊娠32～34 周達到高峰，有助于胎兒的營養供應，并在分娩后逐漸消失[13-14]。 目前認為妊娠晚期胰島素抵抗的發生與妊娠后胰島素抵抗激素水平的變化有關，而糖尿病患者的胰島素抵抗高于正常孕婦。此外，近年來，研究人員發現了更多關于GDM 患者胰島素信號通路的研究。 該病不僅是一種高血糖癥，而且炎癥狀態可以預測妊娠期不同程度的糖代謝異常，這表明其也可能是一種炎癥性疾病，是一種由細胞介導的炎癥反應，炎癥在其發病機制中起著中介作用[15]。 劉曉敏等[16]通過對851 名孕婦進行了CRP 與GDM 關系前瞻性研究發現：GDM 患者的CRP比正常孕婦的明顯升高，早孕期CRP 水平與GDM 的發生相關，妊娠早期CRP 濃度高是GDM 的預測因子。 這表明炎癥因子和炎癥反應在GDM 的發生和發展中起著重要作用。

hs-CRP 是炎癥因子刺激急性肝巨噬細胞分泌合成的替代蛋白之一，敏感的炎癥反應指標不參與補體活化、凋亡，刺激單核細胞增生表面因子的產生，直接參與免疫反應等放大作用，也可以反應炎癥反應的程度，直接損傷冠狀動脈，具有增加內皮通透性導致胰島素抵抗的作用，從而促進GDM 的發生和發展。 結果表明，GDM 患者血清hs-CRP 水平明顯高于正常孕婦，提示GDM 的發生與孕婦血清hs-CRP 水平有關。 IL-1β是機體重要的細胞炎癥因子，主要由單核巨噬細胞產生。在炎癥反應和自然免疫過程中起著重要作用。研究表明，GDM 孕婦血清、臍血和胎盤組織IL-1β 表達水平明顯高于正常孕婦[17]，提示IL-1β 與GDM 的發生發展密切相關，與該研究結果一致。IL-6 是機體炎癥反應和一系列病理過程中的重要細胞因子，主要由單核巨噬細胞產生，具有多種生物效應的細胞因子，參與免疫過程。 在GDM 早期，IL-6 的增加可促進胰島素的分泌，導致高胰島素血癥。當IL-6 升高到一定水平時，胰島素分泌受到抑制，β 細胞分泌功能受損，進一步加重糖尿病的發展。 研究表明，健康孕婦的血清TNF-α 水平在25～28 周時升高了55.8%。 這是因為妊娠期TNF-α 主要由胎盤產生，隨著妊娠期的生長和胎盤的逐漸成熟，TNF-α 的分泌量逐漸增加，在妊娠晚期達到最大分泌量。 在健康妊娠期，TNF-α 在較低水平上發揮生物學作用。 當過量產生TNF-α 時，會誘發包括GDM 在內的一系列妊娠相關疾病[18]。 GDM 患者的胎盤釋放的 TNF-α 比葡萄糖耐量正常的孕婦多。因此，與葡萄糖耐量正常的孕婦相比，GDM 患者的胎盤釋放更多的TNF-α。 該研究結果還表明，血糖控制良好 GDM 患者（HbA1c≤7.0%），hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β 水平明顯低于血糖控制不良 GDM患者（HbA1c>7.0%）（P<0.05）。

綜上所述，GDM 患者血糖控制水平與炎癥因子呈正相關。 因此，檢測孕婦血清 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和TNF-α 水平，可以及時發現 GDM，對GDM 的預防、控制和預后具有重要意義。