氯沙坦鉀聯合腎衰寧顆粒在糖尿病腎病患者中的應用及對腎功能的影響研究

劉志民

濰坊濰城經濟開發區醫院腎內科，山東濰坊 261021

糖尿病腎病是糖尿病患者較為嚴重的并發癥之一，且我國疾病發生率呈上升趨勢，成為終末期腎病的重要原因（僅次于腎小球腎炎）。 糖尿病腎病好發于糖尿病人群中，普遍認為與遺傳、高血糖代謝異常有關，發病早期多以慢性高血糖、蛋白尿為主。 由于糖尿病腎病患者存在較為復雜的代謝紊亂，對于確診患者治療難度較大。 因此，及時防治對于延長糖尿病腎病，改善患者預后具有重要意義[1]。 氯沙坦鉀片屬于一種血管緊張素II 受體拮抗劑（AIIA），能糾正患者脂質代謝紊亂，降低葡萄糖耐量受損程度，從而改善患者糖、脂肪和蛋白質的代謝，有助于延緩腎臟疾病進展。 祖國中醫中并無糖尿病腎病病名，歸于“逍渴腎病”范疇，中醫治療主張補腎益氣、化瘀通絡功效。 腎衰寧顆粒屬于臨床常用中醫方藥，具有益氣健脾、活血化瘀和通腑泄濁功效。 但是，臨床上氯沙坦鉀聯合腎衰寧顆粒對糖尿病腎病患者腎功能的影響研究較少。 因此，該研究以2019 年5月—2021 年2 月該院收治的124 例糖尿病腎病患者為研究對象，探討氯沙坦鉀聯合腎衰寧顆粒在糖尿病腎病患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的糖尿病腎病患者124 例為研究對象，隨機數表法分為兩組。 對照組62 例，男34 例，女28例；年齡 45~78 歲，平均（61.29±6.32）歲；糖尿病病程 3~17年，平均（7.51±0.67）年；糖尿病腎病病程 1~4 年，平均（2.24±0.51）年；糖尿病腎病分期：Ⅰ期 35 例、Ⅱ期 20例、Ⅲ期 7 例；合并癥：高血壓 6 例、高脂血癥 4 例。 觀察組 62 例，男 35 例，女 27 例；年齡 43~79 歲，平均（62.11±6.38）歲；糖尿病病程 4~18 年，平均（7.57±0.71）年；糖尿病腎病病程 1~5 年，平均（2.27±0.56）年；糖尿病腎病分期：Ⅰ期 33 例、Ⅱ期 21 例、Ⅲ期 8 例；合并癥：高血壓4 例、高脂血癥5 例。 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

（1）西醫診斷標準：符合WHO 推薦糖尿病腎病的糖尿病診斷標準[2]，并根據Mogensen 完成患者分期，連續兩次尿微量白蛋白排泄率（UAER）為30~300 mg/24 h；（2）中醫診斷標準：參考《中醫腎臟病學》[3]中糖尿病腎病診斷標準，中醫分型陰虛證：①怕熱出汗或伴有盜汗；②咽干口渴；③大便干；④舌瘦紅而裂；⑤脈細數。

1.3 納入與排除標準

納入標準：①符合中醫、西醫糖尿病腎病標準，尿蛋白在1~2.5 g/d；②均無氯沙坦片、腎衰寧顆粒藥物治療禁忌證，無藥物過敏史；③肌酐正常，中醫辨證為氣陰兩虛證。 排除標準：①精神異常、認知功能異常或伴有器質性疾病者；②血液系統疾病、嚴重肝腎功能異常或其他原因引起的尿蛋白增加者；③高血壓、腎動脈硬化引起的腎小球疾病者。

1.4 方法

所有患者均給予糖尿病腎病常規方法治療，加強患者糖尿病飲食指導干預，控制蛋白質攝入為0.8~1.0 g/（kg·d），繼續服用原降糖藥物，對于高血壓患者常規給予鈣離子拮抗劑，保證患者血壓控制在130/80 mmHg，加強患者感染控制。對照組采用氯沙坦鉀片治療。每次取氯沙坦鉀片（國藥準字 H20143030；規格：0.1 g）100 mg，口服，1 次/d，連續用藥 4 周（1 個療程）。 觀察組聯合腎衰寧顆粒治療。每次取腎衰寧顆粒（國藥準字Z20050503，方藥：丹參、太子參、牛膝、大黃、陳皮、茯苓、紅花、黃連、半夏、甘草）1 袋，溫水沖服，3次/d，連續用藥 4 周（1 個療程）。

1.5 觀察指標

①癥候積分：兩組用藥前、用藥后4 周從體倦乏力、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、潮熱盜汗及肢體麻木對患者癥候積分進行評分，每項合計3 分，得分越低，效果越佳[4]；②炎性因子：兩組用藥前、用藥后4 周采用酶聯免疫吸附試驗測定患者白細胞介素-6、白細胞介素-18（IL-6、IL-18）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；③腎功能水平：取上述分離的血清標本，采用全自動生化分析儀測定患者的血肌酐（Cr）、24 h 尿蛋白定量、尿素氮（BUN）及血尿酸（UA）水平[5]；④安全性：記錄兩組患者用藥期間肝功能異常、惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動、頭暈嗜睡發生率。

1.6 統計方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件處理數據，計量資料以（）表示，比較采用 t 檢驗；計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。 P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者癥候積分比較

兩組用藥前癥候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組用藥4 周后癥候積分低于干預前，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組用藥4 周后體倦乏力、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、潮熱盜汗及肢體麻木評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者癥候積分比較[（），分]

表1 兩組患者癥候積分比較[（），分]

注：與對照組比較，#P<0.05；與治療前比較，*P<0.05

組別 時間 體倦乏力 腰膝酸軟 眩暈耳鳴 潮熱盜汗 肢體麻木觀察組（n=62）對照組（n=62）用藥前用藥4 周后用藥前用藥4 周后2.32±0.51（0.69±0.23）#*2.33±0.53（1.56±0.47）*2.41±0.48（0.74±0.26）#*2.39±0.46（1.39±0.34）*2.28±0.43（0.65±0.18）#*2.31±0.45（1.47±0.41）*2.38±0.54（0.63±0.14）#*2.40±0.56（1.52±0.43）*2.31±0.50（0.78±0.28）#*2.33±0.53（1.59±0.50）*

2.2 兩組患者炎性因子比較

兩組用藥前炎性因子比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組用藥4 周后炎癥因子明顯降低；觀察組用藥4 周后 IL-6、IL-18 及 TNF-α 水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 2。

表2 兩組患者炎性因子比較[（），ng/L]

表2 兩組患者炎性因子比較[（），ng/L]

組別觀察組（n=62）對照組（n=62）t 值P 值用藥前6.94±0.79 6.96±0.81 1.291 0.763 IL-6 IL-8 TNF-α用藥4 周后 用藥前 用藥4 周后 用藥前 用藥4 周后3.26±0.62 5.34±0.72 7.667<0.001 16.39±3.23 16.42±3.26 0.485 0.917 4.12±0.63 8.48±0.83 6.471<0.001 232.59±15.98 234.43±16.11 1.435 0.582 142.25±11.24 175.47±13.21 6.782<0.001

2.3 兩組患者腎功能水平比較

兩組用藥前腎功能比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組用藥4 周后腎功能得到明顯改善；觀察組用藥4周后 Cr、24 h 尿蛋白定量、BUN 及 UA 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者腎功能比較（）

表3 兩組患者腎功能比較（）

注：與對照組比較，#P<0.05；與治療前比較，*P<0.05

組別 時間Cr（μmol/L）24 h 尿蛋白定量（g/d）BUN（mmol/L） UA（μmol/L）觀察組（n=62）對照組（n=62）用藥前用藥4 周后用藥前用藥4 周后125.39±15.98（105.32±5.67）#*126.11±16.03（114.69±7.83）*6.78±1.14（1.82±0.23）#*6.71±0.67（3.43±0.36）*10.49±1.12（7.21±0.69）#*10.44±1.23（8.98±0.95）*370.15±21.59（332.21±19.84）#*368.71±21.57（348.39±21.59）*

2.4 兩組患者安全性比較

兩組患者用藥期間肝功能異常、惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動、頭暈嗜睡發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表 4。

表4 兩組患者安全性比較[n（%）]

3 討論

3.1 氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒對糖尿病腎病癥候積分影響

糖尿病腎病又稱為糖尿病腎小球硬化癥，好發于10年以上糖尿病患者中，亦是糖尿病最為嚴重的微血管并發癥之一，稱為終末期腎臟疾病的主要原因，影響患者的生活及健康。 目前，臨床上對于糖尿病腎病發病機制尚未闡明，普遍認為與遺傳、糖代謝紊亂、腎血流動力學、炎性反應等有關，持續的高血糖將會引起磷脂肌醇信號途徑（RKC）增強，激活的通路能誘發活性氧類、生長引起及細胞因子的生成，造成內皮細胞功能障礙，導致正常腎小球濾過膜屏障受到破壞。 近年來，氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒在糖尿病腎病患者中得到應用， 且效果理想。 該研究中，兩組用藥4 周后癥候積分低于干預前（P<0.05）；觀察組用藥4 周后體倦乏力、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、潮熱盜汗及肢體麻木評分低于對照組（P<0.05），說明氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒能降低糖尿病腎病患者癥候積分，利于患者恢復。 氯沙坦鉀片是糖尿病腎病患者常用的治療藥物，能強效降低血壓，減少心血管風險，屬于是一種強效血管收縮劑，能與AT1 受體結合，產生血管收縮和醛固酮釋放多種中藥的生物學效應。 此外，氯沙坦鉀片能刺激平滑肌細胞增殖，可阻斷AT1 受體無直接作用如緩激肽介導的效應，有助于改善患者腎功能，利于患者恢復。

祖國中醫認為，糖尿病腎病的發生是由于血瘀氣虛引起，治療過程中應秉持活血益氣的基本原則。 腎衰寧顆粒屬于臨床上常用的中成藥，方藥：丹參、太子參、牛膝、大黃、陳皮、茯苓、紅花、黃連、半夏、甘草組成。 方藥中，丹參具有活血調經、安神及涼血消癰功效；太子參具有健脾補氣、生津潤肺功效；牛膝具有逐瘀痛經、利尿通淋及強筋骨功效；大黃具有利濕退黃、泄熱通便功效；陳皮具有健脾和胃、理氣燥濕功效；茯苓具有健脾、降糖及抗菌功效；紅花具有活血通經、祛瘀功效；黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒功效；半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔功效；甘草能調和諸藥，發揮不同藥物作用。國內學者研究表明：腎衰寧顆粒用于糖尿病腎病患者中，能發揮活血化瘀、益氣健脾功效，有助于改善患者血糖和腎功能水平。 現代藥理結果表明：腎衰寧顆粒用于糖尿病腎病患者中，有助于調節機體免疫功能，對腎小管間質具有良好的保護作用，可獲得良好的治療效果[6]。

3.2 氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒對患者炎性因子的影響

糖尿病腎病的發生與炎性因子有關，加強患者炎性因子水平測定，能評估患者預后，指導臨床治療。 IL-6是一種功能廣泛的多效應細胞因子，能調節多種細胞的生長與分化，具有調節免疫應答、急性期反應與造血功能。 既往研究表明：IL-6 能直接參與多種疾病的發生，其表達水平失調，可引起多種疾病，臨床表現為IL-6 水平升高。 對于發生內外傷、外科手術、應激反應或其他引起的急性反應過程中，將會引起IL-6 快速生成[7]。因此，IL-6 表達水平能反映機體的炎癥狀態。 IL-18 屬于IL-1 家族成員，能由多種組織細胞產生，能誘導Th1 細胞產生的細胞因子，NK 細胞的細胞毒性，促進T 細胞增殖，并與 IL-12 發揮協同作用[8]。 TNF-α 主要由脂肪組織中的巨噬細胞和脂肪細胞分泌產生， 其生物學活性較為復雜，涉及免疫調控、感染與炎癥反應，對造血、肝、腎等系統功能影響較為明顯，亦可評估患者病情，指導臨床治療、評價患者預后。該研究中，兩組用藥4 周后炎癥因子得到明顯降低；觀察組用藥4 周后IL-6、IL-18及 TNF-α 水平低于對照組（P<0.05），說明氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒能降低糖尿病腎病患者炎性因子水平，從根本上控制疾病發展，可獲得良好的治療預后。

3.3 氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒對患者腎功能和安全性的影響

腎功能是評價糖尿病腎病患者中常用的指標，能反映患者治療效果及預后。 既往研究表明：糖尿病腎病患者發病后，能引起患者腎功能異常，且與氧化應激、糖代謝紊亂及炎癥等因素有關[9]。 而氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒則能調Wnt/β-catenin 信號通路，改善腎臟高代謝狀態，保護腎臟功能，可能與藥物聯合使用能促進毒素排泄、抑制系膜細胞增殖等有關[10-13]。 該研究中，兩組用藥4 周后腎功能得到明顯改善；觀察組用藥4周后 Cr、24 h 尿蛋白定量、BUN 及 UA 水平均低于對照組（P<0.05），從該研究結果看出，氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒有助于降低患者腎功能水平。 臨床上，將氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒用于糖尿病腎病患者中， 能發揮不同治療藥物優勢，且不同藥物聯合使用可降低單一藥物使用劑量，且不同藥物聯合使用安全性較高，有助于提高患者治療耐受性、依從性。 該研究中，兩組患者用藥期間肝功能異常、惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動、頭暈嗜睡發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒治療糖尿病腎病未增加不良反應發生率。 因此，糖尿病腎病患者氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒治療過程中，應加強患者炎性因子、腎功能水平測定，評價患者預后，根據測定結果調整治療方案，使患者的治療更具科學性。

綜上所述，氯沙坦鉀片聯合腎衰寧顆粒用于糖尿病腎病患者中能降低癥候積分，有助于減輕機體炎性因子水平，提升患者腎功能水平，且藥物安全性較高。