糖尿病腎病合并高血壓使用達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦的效果

胡小玲

福建省寧德市蕉城區醫院腎內科，福建寧德 352100

糖尿病腎病（DN）是指在血糖控制不佳的基礎上，引起一系列腎小球微血管的病變，最終引起腎臟結構、功能及其一系列臨床指標的異常，導致慢性腎臟疾病的發生率、致死率增加[1-4]。 DN 患者常伴隨高血壓（HTN），而HTN 的發生更進一步加重腎臟的損害，因此，早期發現DN，并控制好血糖、血壓，具有重要意義。達格列凈可通過抑制SGLT-2，促進尿糖排泄，并且減少腎臟對其重吸收，能很好的控制早期DN 的血糖，從而延緩DN發展[5]。 而沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體和腦啡肽酶組成的雙效新型抑制劑。 沙庫巴曲可以使利鈉肽增加從而實現舒張血管、減少血管重構保護腎臟。 纈沙坦能抑制AngII 受體降低血壓，從而降低腎小球高壓力，減少尿蛋白，延緩腎功能進展[6-7]。 沙庫巴曲纈沙坦最初在治療心力衰竭方面療效確切且安全性良好，得到多個國家指南推薦[8]。 然而它在DN 合并HTN 應用的臨床研究卻很少。 該研究觀察達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦對DN 合并HTN 患者的腎功能、血壓、血糖等一系列臨床指標。回顧性分析2020 年1 月—2021 年1 月該院收治的DN 合并HTN 的80 例患者的基本資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析該院收治的DN 合并HTN 的80 例患者的基本資料，按治療方法分為治療組和對照組，每組分別為 40 例。 ①納入標準：符合DN Ⅲ期～Ⅳ期診斷標準，符合 HTN 診斷標準[1，9-11]。 ②排除標準：對其中任何一種藥物明顯禁忌、不能耐受其中任何一種藥物治療者。 該研究患者已簽署知情同意書，且經過醫學倫理委員會批準。 治療組患者中男24 例，女16 例；年齡34～83歲，平均（64.6±13.32）歲；DN 病程 5～23 年，平均（15.1±6.87）年。 對照組患者中男 23 例，女 17 例；年齡 29～85歲，平均（64.28±13.21）歲；DN 病程 6～24 年，平均（15.13±6.97）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予常規DN指南下飲食及適當鍛煉、降壓、降糖、調脂等一般治療。 對照組給予基礎治療加用達格列凈膠囊（進口標準批號:JX20140204）10 mg，口服，1次/d。 治療組在對照組基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦膠囊（進口標準批號:JX20160017）100 mg，口服，2 次/d，根據血壓情況調整用藥劑量，兩組均分別治療3 個月。

1.3 觀察指標

將兩組均在該院治療3 個月后，分別于該院測定兩組組血壓、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、24 h 尿蛋白、及血糖相關指標[FPG、2 hPG、HbA1c]以及各種不良反應的水平。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料以（）表示，采用 t 檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血壓指標比較

治療后3 個月，兩組收縮壓、舒張壓同時降低，且治療組收縮壓、舒張壓分別低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者治療前后血壓指標比較[（），mmHg]

表1 兩組患者治療前后血壓指標比較[（），mmHg]

組別 治療前 治療后 治療前 治療后治療組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值收縮壓 舒張壓170.73±17.27 170.23±23.39 0.107 0.915 137.18±22.47 148.73±18.59-2.669 0.009 104.08±13.84 106.43±17.28-0.663 0.509 80.18±18.91 89.4±13.43-2.500 0.150

2.2 兩組患者治療后血糖控制指標比較

治療后 3 個月，兩組 FPG、2 hPG、HbA1c 水平分別低于該組治療前，且治療組FPG、2 hPG、HbA1c 平均值低于對照組平均值，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療后血糖控制指標比較（）

表2 兩組患者治療后血糖控制指標比較（）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后10.23±4.71 10.61±4.38-0.096 0.924 7.1±4.69 8.78±4.23 2.353 0.021 14.03±2.34 13.32±3.39 1.065 0.290 8.6±4.83 10.15±4.7-2.174 0.033 HbA1c（%）治療前 治療后12.05±5.54 11.9±5.95 0.111 0.912 8.1±4.83 9.35±3.41-3.294 0.002

2.3 兩組患者治療前后腎功能控制的4 項指標比較

治療后將兩組 CysC、BUN、Cr、24 h 尿蛋白水平比較，腎功能都較使用前降低，且治療組CysC、BUN、Cr、24 h尿蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能控制的4 項指標比較（）

表3 兩組患者治療前后腎功能控制的4 項指標比較（）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值24 h 尿蛋白（mg） 胱抑素 C（mg/L）Cr(μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后3 127.38±1348.4 3 130.4±1662.07-0.009 0.993 1 001.13±797.97 2 307.23±844.89-7.019＜0.001 4.54±1.04 4.14±1.84 1.065 0.239 1.99±1.28 4.03±1.79-5.781＜0.001 178.44±44.15 180.04±40.48-0.166 0.868 131.81±48.33 168.55±44.52-3.492＜0.01 BUN（mmol/L）治療前 治療后10.41±3.95 10.27±5.1 0.134 0.894 6.72±2.37 8.71±4.26-2.551 0.013

2.4 兩組患者不良反應比較

治療期間，治療組3 例患者發生低血壓，減少藥物劑量后緩解；2 例患者出現輕度高血鉀、1 例患者發生肌酐輕度升高，囑多飲水后，復測自行恢復正常；1 例患者出現輕度惡心后，休息后第2 天自行消失，對照組3例患者發生惡心，無特殊處理即可緩解；2 例患者發生肌酐輕度升高，補液后復測自行回復正常；1 例患者發生低血壓，無特殊處理復測正常。 治療組與對照組不良總發生率比較[17.5%（7/40）比15.0%（6/40）]，差異無統計學意義（χ2=0.092，P=0.762）。

3 討論

DN 是糖尿病微血管病變累及腎臟所致的慢性腎臟病，是國內外慢性腎臟病的一種重要類型。 一旦不控制好血糖可導致全身微血管病變，以腎臟及視網膜病變危害最大，臨床上大多患者確診2 型糖尿病時就已存在視網膜及腎臟病變，故DN 是最易發生的并發癥之一[12]。在糖尿病患者中，腎臟代謝明顯增強，腎小球毛細血管壓力升高，蛋白質從腎小球濾過膜漏出，導致蛋白尿形成；且高糖環境使更多葡萄糖進入細胞內，細胞內高糖引起各種損傷介質及氧自由基產生增多，引起一系列的血管炎癥反應，累及腎小球微血管，最終引起腎功能損害。 臨床上一旦出現DN HTN 的合并率就會增加，我國糖尿病門診患者三分之一伴有HTN[13]，早期HTN 因腎臟自我調節使腎動脈收縮引起缺血性腎損傷，晚期調節功能失常后會造成腎小球內“三高”，引起蛋白尿，最終引起腎小球硬化，從而導致慢性腎臟病直至終末期腎病。大量科學研究表明，蛋白尿是引起尿毒癥的獨立危險因素，故控制蛋白尿是腎臟病治療的關鍵。 而控制血壓可以改善腎小球血流動力學，使得腎小球內高壓降低，從而引起蛋白尿減少。 因此控制好血糖、血壓、減少尿蛋白具有保護腎臟、延緩DN 進展的效果[14]。

達格列凈屬于SGLT-2 的一種抑制劑，可降低腎臟對葡萄糖再吸收，讓葡萄糖從尿液中排泄，從而起到降糖效果。 它不增加胰島素的分泌，故不會加重胰島細胞的負擔。 還有研究顯示，達格列凈在排糖的同時也排水排鈉，對HTN 及心衰也有一定效果，故SGLT-2 抑制劑具有心臟保護、腎臟保護作用[15]。 沙庫巴曲纈沙坦是一種復方制劑，沙庫巴曲能提高血漿中利鈉肽水平，利鈉肽除了有利尿、促進腎臟排鈉、舒張血管的作用外，還能對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）。 纈沙坦是RAAS 阻斷劑，許多臨床研究已經證實RAAS 阻斷劑應用于糖尿病患者中除了減少腎素釋放使血壓降低以外，還有減輕腎小球壓力降低尿蛋白的作用。 目前DN患者都應給予血管緊張素受體拮抗劑治療已達成臨床共識。既往研究提示，沙庫巴曲纈沙坦明顯降低收縮壓和舒張壓，且對難治性鹽敏感型夜間HTN 以及頑固性HTN有更好效果[17]，下降血壓幅度更大（P＜0.05)，且較 ACEI、ARB 類藥物更能良好控制血壓，這與其短期內有利鈉、利尿的作用相關。此外，沙庫巴曲纈沙坦還可能通過對內分泌系統的調節作用，抑制RAAS 系統，有效的改善糖尿病患者胰島素抵抗[19]。該研究將達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦治療3 個月后，兩藥聯用較單用達格列凈更能降低患者血壓、血糖、尿蛋白、BUN、Cr，由此可見沙庫巴曲纈沙坦有降低血糖、血壓的作用，且有一定程度上的降低腎小球內壓力、減少尿蛋白、保護腎臟的效果。 然而，該研究仍然存在一定的的局限性：外地患者復查的依從性較差，研究時間較短，樣本量不足，需行大樣本長期隊列研究。

綜上所述，達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦能明顯降低DN 合并HTN 患者的血壓、血糖，還可以減少尿蛋白、保護腎功能，延緩DN 進入終末期腎病，降低DN 的病死率，且不良反應發生率低，值得臨床應用。 但使用時需注意將嚴重腎衰患者排除在外。