基于Meta分析探討慢性心力衰竭心肺同治的臨床療效

曾麗萍 曾建斌 萬蟬俊 丁聰

摘要：目的 基于Meta分析探討慢性心力衰竭心肺同治的臨床療效。方法 檢索時間為建庫到2021年4月30日，根據Cochrane的RCT偏倚風險評估工具進行納入文獻質量評價和GRADE工具對結局指標進行治療評級。最終納入16篇研究，涉及1280例患者。使用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。結果 Meta分析結果顯示：與西藥常規對照組相比，（1）臨床有效率改善（OR=1.98，95% CI=[1.45，2.70]，Z=4.30，P<0.0001）。（2）中醫證候積分得到改善（MD=1.64，95% CI=[0.79，2.49]，Z=3.77，P=0.0002）。（3）可提高左室射血分數（MD=-4.25，95% CI=[-6.69，-1.01]，Z=3.41，P=0.0006）。（4）6 min步行距離提高（MD=-28.92，95% CI=[-46.76，-11.08]，Z=4.91，P<0.00001）。（5）NT-proBNP水平得到改善（MD=220.99，95% CI=[132.69，309.29]，Z=4.91，P<0.00001）。結論 “心肺同治”可改善慢性心力衰竭的臨床療效、中醫證候積分、左室射血分數、6 min步行距離和NT-proBNP水平，值得臨床推廣，由于 GRADE工具評級顯示結局指標為低質量和極低質量，未來需要更多高質量臨床研究加以驗證。

關鍵詞：心肺同治;慢性心力衰竭;Meta分析

中圖分類號：R541.6?? 文獻標志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2021）12-0045-06

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，以氣短、胸悶、心悸、水腫為主要表現，慢性心衰基礎病多，中醫證候特征為本虛標實，虛實夾雜，由于西藥適應癥窄，不良反應多，常常需要中西醫聯合治療[1-2]。祖國傳統醫學認為心陽氣虛-血瘀痰飲水停為心衰發病機制，心病常累及肺臟，使肺通調水道功能失調，《內經》中肺朝百脈，主治節的功能對心衰心室重構息息相關[3]。文紅等[4]通過收集49例慢性心功能不全的患者，進行治療前后對比發81.63%的心衰患者具有肺通氣功能的異常。王清海教授[5-6]治療心衰尤其注重心肺同治，溫通并用，同時顧護陰液，臨床上往往心肺同治，益氣瀉肺利水為法從而改善心衰疾病預后。越來越多的臨床研究證實心肺同治治療慢性心力衰竭取得良好療效，本研究意在運用心肺同治理論為慢性心力衰竭提供循證依據，以期為慢性心力衰竭臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 隨機對照試驗（RCT）;明確診斷為慢性心力衰竭的患者，基線資料完整，病例來源、病程不限;給藥時間>14 d;干預措施為對照組：符合中國慢性心力衰竭診療專家共識[7]推薦的西醫常規治療，治療組則在對照組用藥的基礎上加用“心肺同治”的中藥。

1.2 排除標準 妊娠或哺乳期婦女、對藥物過敏患者;聯合其他中醫特色治療如針灸、推拿等的研究;數據不全、重復、無法獲得全文的文獻。

1.3 資料來源 計算機檢索從建庫至2021年4月30日中國知網、萬方、維普、pubmed等數據庫，中文檢索詞分別為“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”“心肺相關理論”;英文檢索詞為：“heart failure”、“heart lung related throey”等。

1.4 文獻提取和質量評價 由2名專業人員根據檢索策略獨立進行文獻檢索，嚴格按照納排標準選擇文獻，對于產生分歧的文獻由第3方專業人員經過討論達成共識。研究者按照統一的數據提取表提取相關信息，采用 Cochrane 系統偏倚風險評估工具[8]進行文獻質量評估，采用CRADE工具[9]對結局指標進行質量評級。

1.5 統計學方法 運用RevMan 5.3軟件處理數據，二分類變量用相對危險度（OR）作為效應量，連續型變量則用均數差（MD）作為效應量。如果異質性較大（P<0.1，I2>50%）采用隨機效應模型，同時進行敏感性分析明確異質性來源，反之則采用固定效應模型;當文獻大于10篇時繪制漏斗圖。

2 結果

2.1 納入文獻概況 根據關鍵詞檢索各數據庫后得到244篇文獻，運用NoteExpress軟件刪除重復文獻，按照納入和排除標準篩選后，最終納入16篇[10-25]中文文獻（圖1）。其中治療組648例，對照組632例，共涉及1280例患者。納入的文獻基本特征見表1。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 文獻質量評價 納入的16篇文獻中，有8篇文獻[16，17，19-23，25]說明使用隨機數字表法，兩篇文獻[11，14]為完全隨機分組，所有文獻均未說明隱藏方案，1篇文獻[17]說明受試者始終處于盲法狀態，其余文獻未提及盲法，且對照組未設置安慰劑，有10篇文獻提及不良反應和失訪情況，所有文獻均無失訪、退出等情況，具體偏倚風險見圖2。

2.2.2 臨床療效評價 納入文獻中有14 篇臨床療效評價，經分析各研究之間異質性較小（P=0.04，I2=44%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示：患者具有很好的臨床療效，2組比較差異有統計學意義（OR=1.98，95% CI=[1.45，2.70]，Z=4.30，P<0.0001），見圖 3。漏斗圖兩側不對稱，可能存在發表偏倚風險，具體見圖4。

2.2.3 中醫證候積分 納入文獻中有3篇描述了中醫癥候積分，各研究之間不存在統計學異質性（P=0.55，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示：患者中醫證候積分得到改善，2組比較差異有統計學意義（MD=1.64，95% CI=[0.79，2.49]，Z=3.77，P=0.0002），見圖5。

2.2.4 左室射血分數 納入文獻中有8篇說明左室射血分數情況，由于各研究之間存在較大異質性（P<0.00001，I2=94%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示：治療組左室射血分數得到改善，2組比較差異有統計學意義（MD=-4.25，95% CI=[-6.69，-1.01]，Z=3.41，P=0.0006），見圖6。

2.2.5 6min 步行試驗 納入文獻中有3篇說明6 min步行試驗情況，由于各研究之間異質性較小（P=017，I2=43%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示：患者6min 步行距離提高，兩 組 比 較 差 異 有 統 計 學 意 義（MD=-28.92，95% CI=[-46.76，-11.08]，Z=4.91，P<0.00001），見圖7。

2.2.6 氨基末端前體腦利鈉肽 納入文獻中有 4 篇說明了NT-proBNP指標情況，由于研究間存在較大異質性（P<0.00001，I2=94%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示：患者NT-proBNP得到改善，2組比較差異有統計學意義（MD=220.99，95% CI=[132.69，309.29]，Z=4.91，P<0.00001），見圖 8。

2.2.7 GRADE證據質量評級 通過研究是否存在局限性，研究結果是否不一致，間接證據，結果不確定，報告偏倚等因素進行結局指標的質量評級。結果表明“心肺同治”治療慢性心力衰竭相關結局指標的證據質量評級多為低級或極低級，見表2。

3 討論

慢性心力衰竭為祖國傳統醫學“心水病”、“心痹”范疇，心衰的發病機制與水液潴留、RAAS系統、炎癥調控等息息相關，致使心室重構，導致心律失常、水鈉潴留等多種癥狀的心血管綜合征[26]。中醫認為心衰發病機制為心氣虛-血瘀-水停-心陽氣虛，其中氣虛水停是心衰疾病發作的核心病機，與肺通條水道、治理調節的功能息息相關[5，27]。“心肺相關”理論早在《內經》中就有記載，“心脹者，煩心短氣，臥不安”。心肺功能是密切相關的整體，其中神與氣、氣和血、營與衛為“心肺相關”理論的病理生理基礎[28]。治肺理念應貫穿心衰治療過程的始終，心肺同居上焦，肺宗氣虛則百脈瘀，肺治節及宣降功能失調則水瘀膠結，終致慢性心力衰竭[29]。臨床醫者巧用宣降肺氣，益氣養心、瀉肺利水養血等“心肺同治”法治療心衰，改善慢性心力衰竭的預后[22]。

馮思穎等[30]通過網絡藥理學發現“心肺同治”中的葶藶大棗瀉肺湯可通過細胞凋亡、炎癥應答、信號轉導、蛋白質磷酸化等通路進行多靶點多途徑治療心力衰竭。研究發現葶藶大棗瀉肺湯可降低TGF-β1、Gal-3、CTGF等含量，降低心肌膠原沉積，減輕心肌纖維化[31]。胡曉玲等[32]通過收集60例心臟病患者，發現以“心肺同治”為法的益氣化痰活血方可改善心臟病患者臨床療效，提高左室射血分數和改善肺功能。楊娟等[33]運用“心肺同治”法予參蛤散治療慢性心力衰竭，發現與西醫常規治療相比，治療8周后的治療組患者臨床有效率和6 min步行試驗指標得到顯著改善。

本研究結果表明，常規西藥加用“心肺同治”的中藥對慢性心力衰竭的臨床療效、中醫證候積分、左室射血分數、6 min步行試驗和NT-proBNP等指標均有改善作用。說明“心肺同治”在慢性心力衰竭的治療上具有良好效果，值得在臨床治療中推廣。根據GRADE證據質量評價工具的評價，文獻結局指標整體為低質量和極低質量，可能的原因為：臨床療效漏斗圖提示兩邊不對稱，可能存在發表偏倚風險;納入的臨床研究未進行長期隨訪且未納入心衰復發率等的相關研究，使得臨床運用的可重復性降低;納入的文獻僅一篇提及單盲試驗，其余研究均未進行具體描述，且所有文獻未說明具體隱藏方案，也沒有安慰劑對照，所納入的研究質量整體不高，因此今后臨床研究的設計需要進一步提高。基于以上局限性，未來需要更多高質量的臨床研究加以驗證。

參考文獻：

[1]陳可冀，吳宗貴，朱明軍，等.慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識[J].心腦血管病防治，2016（5）：340-347.

[2]慢性心力衰竭中醫診療專家共識解讀[J].臨床合理用藥雜志，2015（9）：149.

[3]李雪萍，張寶成.從“肺朝百脈、主治節”探討慢性心力衰竭心室重塑[J].中國中醫基礎醫學雜志，2020（10）：1442-1444.

[4]文紅，歐雪珍，衛展揚，等.慢性心功能不全住院患者治療前后肺功能的改變[J].暨南大學學報：自然科學與醫學版，2011（6）：647-649.

[5]楊琳，王清海.王清海補心瀉肺溫通并用法治療心衰病的學術思想研究[J].中華中醫藥雜志，2019（1）：162-164.

[6]張為，肖珉，張立晶，等.益氣瀉肺利水方治療慢性心力衰竭合并室性期前收縮的臨床觀察[J].北京中醫藥大學學報，2018（8）：696-701.

[7]中國心力衰竭診斷與治療專家組.中國心力衰竭診斷與治療質量評價和控制指標專家共識[J].中國醫學前沿雜志（電子版），2021（3）：52-62.

[8]汪洋.Cochrane偏倚風險評估工具簡介[J].中國全科醫學，2019（11）：1322.

[9]尹萍，李麗，路璐，等.針刺聯合輔助生殖技術對多囊卵巢綜合征患者臨床妊娠結局影響的Meta分析及GRADE質量評價[J].中華中醫藥雜志，2020（2）：854-858.

[10]李曉艷.參附龍牡湯加味治療慢性肺源性心臟病心力衰竭的臨床療效[J].社區醫學雜志，2015（20）：45-46.

[11]李玉明，訾素娜，汪曉艷，等.加味葶藶大棗瀉肺湯對慢性心力衰竭臨床療效的研究[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2019（7）：1542-1547.

[12]石青，毛以林.加味葶藶大棗瀉肺湯治療痰濁阻肺型肺心病心衰臨床觀察[J].中國中醫急癥，2008（1）：15-16.

[13]龔昌杰，黃路梅，蔡霞，等.葶藶大棗瀉肺湯加減對慢性心力衰竭患者尿液白蛋白/肌酐比值及炎癥因子的影響[J].現代生物醫學進展，2013（2）：327-330.

[14]曾莉，程玲，居海寧，等.葶藶大棗瀉肺湯治療慢性心力衰竭的臨床觀察[J].上海中醫藥大學學報，2018（6）：11-14.

[15]陳嘉興，滕菲，劉紅旭.溫陽益氣瀉肺利水法治療慢性心力衰竭陽虛水泛證的臨床療效評價[J].北京中醫藥，2017（12）：1102-1105.

[16]李兆鈺，王永成，周國鋒，等.小青龍湯治療寒痰阻肺型慢性心力衰竭的臨床療效及作用機制[J].中國實驗方劑學雜志，2021（1）：17-22.

[17]莊園，劉紅旭，佟彤，等.瀉肺利水合劑干預慢性缺血性心力衰竭氣虛水停證的隨機，單盲，安慰劑對照研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2020（11）：1671-1676.

[18]王巍，楊雪卿，周琦.瀉肺利水合劑治療氣虛水飲內停型心衰患者療效評價研究[J].北京中醫藥，2019（2）：157-160.

[19]華新宇，楊祥坤，張莉莉，等.宣導瀉肺飲對慢性心力衰竭患者6min步行距離及生活質量的影響[J].南京中醫藥大學學報，2010（5）：341-343.

[20]王琴，楊祥坤.宣導瀉肺飲治療充血性心力衰竭的臨床療效研究[J].中華中醫藥學刊，2011（4）：870-872.

[21]楊祥坤，張莉莉，華新宇，等.宣導瀉肺飲治療慢性心力衰竭的臨床研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2006（6）：471-473.

[22]周平，周長文.益氣泄肺養血方聯合厄貝沙坦對高血壓伴心力衰竭患者心功能及血清指標的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志，2020（5）：645-647.

[23]李萍，田建軍，閆茹玉，等.益氣瀉肺方治療慢性心力衰竭合并抑郁臨床觀察[J].河北中醫，2019（7）：991-995.

[24]田建軍，李萍，閆茹玉，等.益氣瀉肺方治療心衰病合并郁病的臨床研究[J].現代醫學與健康研究電子雜志，2019（3）：74-75.

[25]常佩芬，唐蓓蕾，趙紅霞，等.益氣瀉肺養血方對心力衰竭合并貧血患者心衰癥狀及hs-CRP，TNF-α的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志，2018（4）：500-502.

[26]路瓊瓊，韓軍，曾百惠，等.基于慢性心衰大鼠模型的苓桂術甘湯和腎氣丸“同病異治”作用比較研究[J].中華中醫藥學刊，2019（1）：73-75.

[27]葉桃春，王陵軍，楊忠奇，等.心陰片對氣陰虛血瘀水停型心衰患者心肺功能的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2019（9）：1129-1132.

[28]陳鳳麟，萬蟬俊，曾建斌，等.心肺同治法改善慢性心力衰竭預后的臨床觀察[J].中醫藥學報，2021（1）：57-60.

[29]張偉，張艷，王軍，等.基于“心病治肺”淺談慢性心力衰竭的治療[J].中醫學報，2021（5）：941-944.

[30]馮思穎，吳威妮，褚慶民，等.基于網絡藥理學探討葶藶大棗瀉肺湯治療慢性心力衰竭的作用機制[J].西部中醫藥，2021（5）：26-31.

[31]郝軒軒，謝世陽，王幼平，等.葶藶大棗瀉肺湯對心肌梗死后大鼠心肌纖維化的影響[J].中華中醫藥雜志，2020（5）：2649-2652.

[32]胡曉玲，安靜，吳海斌，等.基于心肺同治理論應用益氣化痰活血方治療慢性肺源性心臟病合并冠心病氣虛痰瘀互結證的臨床觀察[J].中華中醫藥雜志，2019（7）：3323-3326.

[33]楊娟，曹敏，苑素云.基于心肺同治法應用參蛤散治療慢性心力衰竭[J].天津中醫藥，2019（1）：27-30.

（收稿日期：2021-06-24）