放射性核素分子成像在腫瘤精準診療中的臨床應用*

韓兆國 阿榮 王競 劉想 喬麗娜 柯明星 關正其 鄔哲溪 孫夕林

腫瘤精準醫學是近年來發展的全新理念，與傳統的腫瘤診療相比，其可對腫瘤患者提供更個性化的醫療服務，包括個體化的醫療決策與臨床管理、治療方案的制定、調整及優化等，可顯著延長腫瘤患者的生存期，減少不良反應，提高患者生存質量，在腫瘤治療領域已經取得突破性的進展[1]。精準診斷是實施精準治療的必要前提。然而，腫瘤精準醫學的整體有效率往往受限于精準診斷技術的準確性：如病理活檢的取樣局限，難以反映腫瘤空間異質性，患者耐受性和可重復性差，難以實現全程動態監測，且有轉移風險等。因此，腫瘤精準醫學亟需一種更加精準、無創、重復性高的精準診斷技術。

分子影像學是利用靶向探針特異性識別體內分子靶點并進行活體顯像，進而開展定性和定量研究的學科。常見放射性核素分子成像技術主要包括正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）、單光子計算機發射斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）等，可對包括基因、蛋白和細胞等水平關鍵靶點進行實時定量監測[2]。分子影像將腫瘤分子水平的定性、定量檢測和影像學解剖定位進行了高效整合，更加直觀地揭示腫瘤惡性生物學行為相關分子機制，可用于腫瘤在體分子分型、指導腫瘤靶向治療、動態調整治療方案等，已成為一個極其重要的前沿領域（圖1）[3]。分子影像借助特異性分子成像探針在體、定性定量可視化腫瘤診療關鍵分子靶點，實現腫瘤精準診斷。同時，無創地在分子水平對腫瘤進行分子分型（關鍵分子靶點），將患者依據分子分型進行亞分類，進而指導患者實施兼顧整體和分子水平特征的個體化治療、檢測及預后評估。

圖1 腫瘤分子影像精準診療理念

腫瘤分子影像學發展迅速，已經在臨床前及臨床轉化研究中取得了突破性的成果，尤其是放射性核素分子成像技術應用于全身無創在體分子分型，本文將重點綜述腫瘤放射性核素分子成像在臨床應用及處于受試階段的研究進展（表1）。

表1 不同分子成像探針在臨床試驗中的轉化應用情況

1 肺癌分子成像與精準診療

1.1 EGFR 靶向分子成像

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌發生發展的關鍵分子靶點，對于攜帶EGFR 激活突變的肺癌患者，EGFR 靶向治療臨床收益可明顯優于傳統化療，而相對于通過手術或穿刺活檢獲取病理組織檢測病灶EGFR 突變狀態,EGFR 分子成像對肺癌患者EGFR 突變的無創活體檢測具有較大價值[4]。在一項非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者的臨床試驗中，11Cerlotinib[第一代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI ）]PET/CT成像相較18F-FDG PET/CT 可以識別出更多病灶[5]。此外，3 例11C-erlotinib 高攝取的患者在erlotinib 治療12 周后呈現出腫瘤完全緩解，而11C-erlotinib 低攝取的患者在erlotinib 治療12 周后則有不同程度的惡性進展。另一項針對10 例NSCLC 患者的11C-erlotinib PET 分子成像研究探討了11C-erlotinib 的攝取水平與活化的EGFR 突變表型的相關性[6]。結果顯示，5 例經免疫組織化學證實的EGFR 19 外顯子缺失突變患者的11Cerlotinib 攝取顯著高于EGFR 野生型患者，中位標準攝取值（standard uptake value, SUV）：1.76（1.25～2.93）vs. 1.06（0.67～1.22）。該研究為11C-erlotinib PET 分子成像用于鑒定攜帶對erlotinib 治療敏感的EGFR 19 外顯子缺失突變NSCLC 提供了初步證據。

盡管上述研究均顯示基于放射性標記EGFRTKI 類似物的分子成像在篩選EGFR-TKIs 治療的優勢人群和評估治療反應等方面存在巨大潛力，但仍需更為系統、更大規模的臨床研究來證明分子成像在精準醫學中的應用價值。Sun 等[7]進行了一項規模更大的臨床試驗（n=75），將一種新型的EGFR 活化突變靶向的PET 分子成像探針18F-MPG（第一代EGFR-TKI PD153035 類似物）用于定量評估經過基因檢測證實攜帶EGFR 活化突變的原發性和轉移性NSCLC患者的EGFR 分子分型。研究顯示，EGFR 活化突變患者的18F-MPG 攝取顯著高于EGFR 野生型患者，并且18F-MPG 攝取水平與基因檢測結果的一致性高達84.29%。此外，研究發現，18F-MPG SUVmax≥2.23 的患者對EGFR-TKI 的治療反應率較高（81.58%），并且無進展生存期（progression-free survival，PFS）較長（348 天），而18F-MPG SUVmax＜2.23 的患者對EGFRTKI 的治療反應率較低（6.06%），PFS 也較短（183 天），這表明18F-MPG PET 分子成像在EGFR 精準分子分型、篩選靶向治療受益人群以及療效監測方面都具有重要價值。雖然同樣是放射性核素標記的EGFR-TKI，其在EGFR 激活突變的檢測準確性方面均展示出重要價值，然而18F-MPG 比11C-erlotinib 具有更大的臨床轉化潛力，主要由于18F 半衰期（T1/2）約109.8 min 非常適合成像，在分子成像探針制備、患者準備、動態掃描，甚至長時間點的延遲掃描等方面均優于11C（T1/2=20 min）。

1.2 免疫檢查點靶向分子成像

近年來，腫瘤免疫治療取得了突破性進展，可對多種腫瘤類型產生持久療效，尤其是針對免疫檢查點程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）及程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的免疫治療已開展大量臨床試驗，且有多種藥物獲批進入臨床，然而由于免疫組織化學檢測取樣的限制，尚無法對PD-1/PD-L1 治療受益患者進行準確預測[8]。而PD-1/PD-L1 分子成像可精準檢測腫瘤患者全身病灶，從而進行分子分型，篩選受益患者。最近，Bensch 等[8]公布89Zr-atezolizumab（PD-L1 單抗）PET 成像在三種類型癌癥患者（包括9 例NSCLC、9 例膀胱癌、4 例乳腺癌）中的首次臨床試驗結果，證實89Zr-atezolizumab PET 用于預測PD-L1 阻斷治療療效的可行性。在接受atezolizumab 治療過程中，腫瘤完全緩解和病灶明顯減小的病灶攝取89Zratezolizumab 比腫瘤立即進展的病灶攝取高2 倍以上，表明腫瘤89Zr-atezolizumab 的攝取與atezolizumab 治療療效具有良好的相關性。此外，89Zr-atezolizumab PET 分子成像不僅在預測免疫治療療效方面表現出良好性能，而且可以檢測到腫瘤免疫靶點的異質性分布。Niemeijer 等[9]對13 例晚期NSCLC 患者進行了基于PD-L1 特異性靶向蛋白的18F-BMS-986 192 和基于PD-1 抗體的89Zr-nivolumab PET 分子成像。結果顯示，對免疫治療有應答患者比無應答患者呈現出更高的18F-BMS-986 192 攝取（SUV: 4.3vs.2.2），89Zrnivolumab PET 分子成像中也觀察到類似的結果。

1.3 整合素αvβ3 靶向分子成像

整合素αvβ3受體在包括肺癌在內的多種癌癥中過表達，在促進、維持和調節腫瘤血管生成方面發揮重要作用，αvβ3靶向治療可顯著抑制腫瘤生長，并促進腫瘤消退，αvβ3分子成像在篩選抗腫瘤血管生成藥物（如cilengitide 和 bevacizumab）方面具有重要價值[10]。一種新型SPECT 分子探針99mTc-3P-RGD2（αvβ3特異性多肽二聚體）被用于23 例晚期NSCLC 患者的整合素αvβ3靶向分子成像，以預測抗血管生成藥物bevacizumab 的治療效 果[11]。結果顯 示，99mTc-3PRGD2SPECT 分子成像具有較高的靈敏性、特異性和陰性預測值（81.8%、91.7% 和84.6%），基于99mTc-3PRGD2SPECT 分子成像定義的無進展組患者相較于治療無效組獲得明顯延長的PFS（5.6 個月vs.3.4 個月，P＜0.001）和總生存期（overall survival，OS）（17.1個月vs. 8.6 個月，P＜0.001）。鑒于EGFR-TKI 兼有抑制血管生成下游信號通路的作用，一項納入18 例晚期肺腺癌患者的臨床研究探討了99mTc-3P-RGD2SPECT 在評估EGFR 靶向治療早期應答和預后方面的潛在價值[12]。99mTc-3P-RGD2SPECT 分子成像顯示無進展組患者治療前后的腫瘤/鄰近正常組織（tumor/background，T/B）的探針攝取比值變化較小（8.9%），同時有較長的PFS（18 個月），而進展組患者T/B 比值變化較大（76.1%），這也意味著治療無應答并且PFS 更短（7個月）。

2 腦膠質瘤分子成像與精準診療

2.1 腫瘤新生血管分子成像

惡性膠質瘤是最常見的原發性腦腫瘤，其生存率、治療效果和預后往往因腫瘤靶點的不同而有很大差異。腫瘤新生血管靶向成像[其主要靶點包括整合素αvβ3、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）]可通過描繪腫瘤新生血管特征指導抗血管生成藥物（cilengitide 和 bevacizumab 等）的應用[10]。在一項針對多形性膠質母細胞瘤患者（n=17）的臨床試驗中，18F 標記的聚乙二醇化RGD 二聚體（18F-FPPRGD2）被用于監測bevacizumab 治療[13]。患者在bevacizumab 治療前及治療后第1、6 周分別接受18F-FPPRGD2PET 成像，結果顯示治療后第1 周腫瘤對18F-FPPRGD2的攝取與治療前相比明顯下降[（2.1±0.8）vs.(1.3±0.8)，P=0.025]，但與第6 周的攝取無差異（P=0.673），提示18F-FPPRGD2PET 分子成像在bevacizumab 治療第1 周時就能監測到治療反應，有助于臨床上及時評估是否需要繼續或停止抗新生血管治療。此外，經bevacizumab 治療后，腫瘤對18FFPPRGD2攝取下降達59.8%的患者生存期明顯高于下降4.8%的患者（34 個月vs. 2 個月），表明18F-FPPRGD2PET 評估抗腫瘤新生血管治療預后的潛力。此外，Jansen 等[14]還通過89Zr-bevacizumab PET 分子成像驗證了bevacizumab 藥物可以到達彌漫性腦橋膠質瘤患兒的腫瘤中，同時觀察到bevacizumab 的藥物傳遞和異質性分布。

2.2 免疫分子成像

細胞毒性T 淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）正成為癌癥免疫治療的主要手段，然而CTLs被注射進入患者體內后監測困難，因此無法對其療效、活性及分布進行有效評估，而活細胞分子成像則可對其進行有效監測[15]。Gambhir 團隊等合成了一種單純皰疹病毒1 型胸苷激酶（herpes simplex virus type-1 thymidine kinase，HSV1-TK）靶向的新型PET 分子成像探針18F-FHBG（9-[4-[18F]fluoro-3-(hydroxymethyl)butyl] guanine），并通過基因工程使CD8+CTLs表達HSV1-TK[15]。18F-FHBG PET 成像可以通過追蹤表達HSV1-TK 的CD8+CTLs 監測CTLs 的細胞活性和膠質瘤擴散的程度。結果顯示，膠質瘤患者在輸注CTLs 治療后，病灶攝取18F-FHBG 顯著增加5～15倍，而在未治療的腫瘤中，18F-FHBG 攝取僅輕度增加，該研究對于精準免疫治療以及監測治療性免疫細胞活力和體內轉運途徑等提供了新的指導策略。

3 前列腺癌分子成像與精準診療

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種在前列腺癌（prostate carcinoma，PCa）中廣泛表達的特異性細胞表面糖蛋白，其表達水平與腫瘤的分期、分級、治療反應和預后密切相關，并且近年來基于放射性標記PSMA 配體的PSMA 靶向分子成像在精準診療中的應用也越來越廣泛[16]。在原發性PCa 的檢測和定位方面，Hicks 等[17]回顧性分析了PCa 患者行根治性前列腺切除術前的68Ga-PSMA-11 PET/MRI 和多參數MRI 成像數據，結果顯示，68Ga-PSMA-11 PET/MRI 和多參數MRI 對PCa 病灶精準定位的準確率分別為74% 和50%，初步驗證68Ga-PSMA-11 PET/MRI 在檢測PCa 方面優于多參數MRI。在精準檢測轉移性淋巴結和PCa 分期方面，68Ga-PSMA PET 分子成像也顯示出比常規影像檢查更優的診斷準確率（88.5%vs.72.3%），體現了其在精準清掃轉移性淋巴結中的應用潛力，這對于根治性PCa 手術至關重要[18]。在監測PCa 放療的復發性病變方面，Boreta 等[19]在125 例PCa 患者的回顧性研究中，評估了基于68Ga-PSMA-11 PET 分子成像檢測早期復發病灶的可行性，結果顯示68Ga-PSMA-11 PET成像額外檢出了標準放療區域所遺漏的38 例患者（30%），這將極大改善根治性前列腺切除術后放療的設計和應用。在PCa 患者的個體化管理方面，一項對197 例患者的前瞻性研究顯示，68Ga-PSMA-11 PET 分子成像改變了69% 的患者分期，影響了57%的患者管理，充分體現了其在優化PCa 精準分期和個體化治療方面的巨大潛力[20]。

鄒思娟等[21]通過對24 例中高危PCa 患者的回顧性分析，發現68Ga-PSMA PET/CT 成像和MRI 對中高危PCa 原發灶檢出率均為100%，但68Ga-PSMA PET/CT 成像在淋巴結及骨轉移的檢測率優于MRI，可為中高危PCa 提供準確的術前診斷和分期信息。田蓉蓉等[22]對45 例可疑生化復發的低前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平（＜2.0 μg/L）PCa 患者的18F-PSMA-1007 PET/CT 成像進行回顧性分析，以評估其對低PSA 水平PCa 復發的檢測價值。結果顯示18F-PSMA-1007 PET/CT 診斷PCa 復發的靈敏度和準確率分別為100%、 97.78%,且18F-PSMA-1007 攝取水平與血清PSA 值、危險度分組呈正相關（r=0.394 、0.384 ， 均P＜0.05 ） 。 表 明18F-PSMA-1007 PET/CT 用于檢測低PSA 水平的前列腺癌生化復發的重要價值。

最近，18F 標記靶向PSMA 小分子化合物的臨床研究越來越多，為靶向PSMA 分子成像更廣泛的臨床應用奠定了基礎[23]。Giesel 等[24]還對12 例PCa 患者進行了前瞻性研究，比較了PSMA 靶向小分子探針18FDCFPyL 與18F-PSMA-1007 PET 成像個體間差異，結果顯示18F-DCFPyL 與18F-PSMA-1007 PET 分子成像在所有患者中均檢查到相同的PSMA 陽性病變，而兩種分子成像探針在原位腫瘤、轉移性淋巴結和骨轉移中SUVmax差異均無統計學意義。研究結果表明，18FDCFPyL 和18F-PSMA-1007 PET 分子成像對PCa 具有相似的診斷能力和穩定性能。在PSMA 靶向診療一體化方面，Hofman 等[25]報道了一項單臂Ⅱ期臨床試驗，試驗對象為30 例轉移性去勢抵抗性PCa 患者，這些患者接受68Ga-PSMA-11 PET 分子成像以探查PSMA 高表達位點，然后進行177Lu-PSMA-617 的定向放射治療。結果顯示，17 例（57%）患者中PSA 下降≥50%，13 例（43%）PSA 下降≥80%，29 例（97%）治療反應良好。結果表明，對轉移性去勢耐藥PCa 患者PSMA 靶向分子成像引導下的177Lu-PSMA-617 治療具有病灶定位準確、療效顯著的特點，更重要的是這種新型聯合診療策略較傳統非靶向放射性核素治療具有不良反應小的優勢。

4 乳腺癌分子成像與精準診療

4.1 雌激素受體靶向分子成像

研究表明，雌激素受體（estrogen receptor，ER）的表達水平與乳腺癌的良惡性程度密切相關，可用于指導乳腺癌的個體化治療以及預后評估[26]。18F-FES 是一種基于雌二醇的ER 靶向PET 分子成像探針，其檢測病灶ER 表達水平的靈敏性和特異性分別為85%和75%，在一項48 例早期浸潤性乳腺癌患者的臨床試驗中，18F-FES PET 成像成功鑒別出乳腺癌的原發灶和轉移灶[27]。隨后，van Kruchten 等[28]利用18F-FES PET 分子成像評估轉移性乳腺癌患者的靶向治療療效以及腫瘤進展情況，轉移性乳腺癌患者在接受ER拮抗劑氟維司群（fulvestrant）治療前和治療期間分別進行18F-FES PET 成像。結果顯示所有入組患者治療前的基線PET 掃描共檢出131 個病灶，中位SUVmax= 2.9，然而fulvestrant 治療開始后病灶間攝取差異變化較大（-99%～60%），但18F-FES 的中位SUVmax下降＜75% 以及殘留攝取SUVmax≥1.5 的患者往往被證實存在腫瘤進展，而18F-FES 攝取下降超過75%的患者則有著顯著的臨床獲益和更長的PFS。此外，fulvestrant 兩次給藥治療后即可被檢測到治療效果，顯示出18F-FES PET 用于ER 靶向治療早期療效評估的潛力。此外，18F-FES PET/CT 分子成像在臨床個性化治療管理中也具有重要價值[29]。合理應用18FFES PET 成像可以優化乳腺癌患者的分期、分型和治療策略的制定，從而避免無效治療。

4.2 HER-2 靶向分子成像

在另一項臨床Ⅱ期前瞻性多中心研究中，Gebhart 等[30]通過89Zr-trastuzumab[ 人表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）單抗]PET 成像評估了HER-2 陽性乳腺癌患者接受新型HER-2 靶向抗體-藥物偶聯物trastuzumab emtansine（T-DM1）治療后的療效。結果表明，89Zrtrastuzumab PET 成像檢出的39 例HER-2 陽性患者中，有28 例在T-DM1 給藥3 個周期后有客觀反應（陽性預測值為71.8%），當89Zr-trastuzumab 與18F-FDG PET 成像聯合應用時，患者陽性預測值增加到100%。除上述大分子探針外，分子量更小的親合體（affibody）亦被用來進行HER-2 表達水平的評估。Cai 等[31]報道一種99mTc 標記的HER-2 特異性親合體，通過SPECT/CT 成像檢測乳腺癌患者的病灶攝取與術后病理所檢測HER-2 表達的對比分析，表明該99mTc 標記的親合體探針對乳腺癌HER-2 檢測靈敏性為80%，特異性和準確率分別為60%和70%。而當腫瘤直徑＞12 mm 時，診斷靈敏性為100%。

5 結語及展望

通過上述腫瘤分子成像臨床轉化應用的代表性成果綜述，足見分子影像在精準醫學領域愈加重要，可通過以下途徑促進腫瘤精準診療的臨床實踐：1）檢測特異性診斷及治療分子靶點，篩選精準治療優勢人群；2）實時、動態監測腫瘤診療分子靶點的豐度、腫瘤代謝、增殖、乏氧以及血管新生等惡性生物學行為及微環境方面的變化，有助于早期精準評估治療反應、指導治療策略的實施和建立、優化患者管理；3）是在體水平精準評價藥效學和藥代動力學的最佳技術，用于優化劑量方案；4）精準的預后判斷及評估。然而，盡管放射性核素腫瘤分子成像技術在臨床轉化方面已經取得突破性的成果，并逐漸被用于腫瘤精準醫學策略的臨床實踐，其進一步的發展依然面臨著諸多挑戰，如更加精準、高效、安全的分子成像探針的制備和質控，分子成像設備研發，分子成像中心的建設及運營維護，放射性防護等。這些問題涵蓋核醫學、影像醫學、臨床醫學、放射化學、材料學、藥學、工程物理學以及統計學等在內的多學科、跨專業交叉合作需求。另外，當下單中心、小規模臨床試驗仍需擴大及推廣至多中心評價評估。相信隨著分子影像技術不斷更新與發展，上述瓶頸問題終將被克服，腫瘤分子成像的常規臨床應用，必將對精準醫學模式產生巨大影響，具有廣闊的發展及應用前景。