99Tcm-異腈脫氧氨基葡萄糖SPECT/CT在肺癌診斷中的臨床研究*

王勤奮 秦將均 許有忠 王平 吳一清 鄧鎮(zhèn)生 李志偉 陳麗娥

肺癌的診斷和鑒別診斷是臨床難點[1]。葡萄糖代謝顯像以解剖圖像方式顯示腫瘤組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體異常增高的表達，對惡性腫瘤的診斷有較高的靈敏度和特異性[2]。目前18F-FDG PET/CT 已被廣泛用于肺癌的早期診斷和鑒別診斷，但也存在假陽性、假陰性和可得性差、費用高的缺點[3]。近年來的研究顯示99Tcm標(biāo)記的氨基葡萄糖可以通過氨基己糖生物合成途徑定位于細胞核內(nèi)，有望帶來超越18F-FDG 腫瘤顯像的新時代，99Tcm-雙半胱氨酸脫氧氨基葡萄糖（99Tcm-ethylenedicysteine deoxyglucosamine，99Tcm-ECDG）、99Tcm-異睛脫氧氨基葡萄糖（99Tcm-isonitrile deoxyglucosamine，99Tcm-CN5DG）是這一領(lǐng)域有代表性的放射性藥物[2,4-5]。99Tcm-CN5DG 是一種使用簡便、安全有效、性能優(yōu)越的廣譜腫瘤代謝顯像劑[6-7]。本研究以外科手術(shù)、組織活檢病理證實的影像結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，前瞻性評估99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的臨床可行性和對肺癌診斷的效能。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年7月至2021年1月于三亞中心醫(yī)院（海南省第三人民醫(yī)院）住院的疑診肺癌患者95 例，其中男性58 例，女性37 例，年齡30～83 歲，平均年齡（60.7±10.1）歲。研究得到本院倫理審查委員會的批準(zhǔn)（文號20 190 627），取得了患者書面或口頭知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者在2 周內(nèi)完成99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和強化CT；2）外科手術(shù)或組織病理檢查在影像評估后2 周內(nèi)完成；3）組織病理、臨床影像診斷良性者均經(jīng)半年以上的治療隨訪證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）胰島素依賴性糖尿病或注射99Tcm-CN5DG 前空腹血糖濃度＞7 mmol/L 者；2）接受放化療者；3）肝腎功能不全者。95 例患者共97 個肺病損，80 個惡性病損中37 個（46.3%）經(jīng)手術(shù)確診，43 個（53.7%）經(jīng)組織活檢病理確診；良性病損17 個中14 個（82.4%）經(jīng)手術(shù)病理確診，3 個（17.6%）經(jīng)臨床影像診斷并治療后隨訪證實。

1.2 方法

1.2.1 藥物制備 使用北京原子能研究所提供的90Mo-99Tcm發(fā)生器淋洗得到新鮮的Na99TcmO4。CN5-DG 由北京師范大學(xué)師宏藥物研發(fā)中心以凍干藥盒提供。取2 220～4 400 MBq/1～5 mL 的Na99TcmO4加入CN5DG 凍干瓶中（1 mg CN5DG、0.06 mg SnCl2·H2O、1 mg 檸檬酸鈉、1mgL 半胱氨酸），進行100℃的水浴20 min，放置到室溫后備用。放射化學(xué)純度用γ 計數(shù)儀經(jīng)紙層析法測定，標(biāo)記率＞90%方可使用。

1.2.299Tcm-CN5DG SPECT/CT 注射99Tcm-CN5DG前患者需禁食6 h 以上，顯像前僅允許高蛋白低糖飲食，經(jīng)手背靜脈注射99Tcm-CN5DG（14.8～22.2 MBq/kg）后平靜臥位休息，顯像前使用無糖水800～1 000 mL 水化，3～4 h 后行鎖骨上至腎上腺SPECT/CT。使用Siemens 公司SymbiaT16 型SPECT/CT 儀，配低能高分辨準(zhǔn)直器，采集參數(shù)為5.6°/幀、25 s/幀、180°非圓形軌道旋轉(zhuǎn)、256×256 矩陣，使用迭代法重建圖像。胸部低劑量螺旋CT（130 kV，50 mAs）用于衰減校正和解剖定位。使用Siemens 公司Syngo 工作站獲得SPECT/CT 融合圖像。在靜脈注射99Tcm-CN5DG 和顯像過程中記錄任何相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.3 強化CT

使用GE 公司750 型寶石CT，肘靜脈注射造影劑優(yōu)維顯（300 mg/mL）100 mL，流速2 mL/s。30 s 后自鎖骨上至腎上腺連續(xù)掃描，采集參數(shù)為120 kV、230 mA、螺距1，使用3.0 mm 層厚進行圖像重建。圖像以縱隔窗、肺窗顯示。

1.4 影像分析

由兩位有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)科和放射科醫(yī)師進行圖像判讀，診斷不一致時以討論達到一致的結(jié)果為準(zhǔn)。99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的判讀：用目視法結(jié)合半定量參數(shù)法判讀。半定量參數(shù)為肺病損和正常肺組織的攝取比值（target to non-target，T/NT）。應(yīng)用感興趣體積（volum of interest，VOI）技術(shù)，在Siemens 公司Syngo 工作站以專門軟件自動勾畫50%閾值肺病損和正常肺對照的VOI，得到放射性計數(shù)并計算T/NT，當(dāng)T/NT≥1.2 時判定為陽性。強化CT 的判讀：據(jù)病損的內(nèi)部、周圍、強化等特征綜合判讀。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量數(shù)據(jù)表述為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，定性數(shù)據(jù)表述為百分比。兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，分類數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的生物學(xué)分布和安全性

95 例肺病損患者99Tcm-CN5DG SPECT/CT 顯像質(zhì)量均良好。胸部斷層顯像見正常心肌、肺無明顯99Tcm-CN5DG 攝取，肝臟、脾臟、關(guān)節(jié)滑膜、骨骼、肌肉和血本底有少量99Tcm-CN5DG 分布，腎臟、膽囊、腸道見較多99Tcm-CN5DG 分布。心肌、肺、骨骼、肌肉和血本底的低背景可以容易地鑒別肺部、縱隔病損。在99Tcm-CN5DG 的注射和顯像過程中無不良反應(yīng)的報告。

2.2 肺部病損的病理和臨床隨訪結(jié)果

97 個肺病損中，80 為例惡性，其中腺癌63 例、鱗癌11 例、神經(jīng)內(nèi)分泌癌3 例、其他3 例。17 例為良性，包括肺炎性假瘤6 例、結(jié)核瘤5 例、錯構(gòu)瘤3 例、硬化細胞瘤2 例、真菌感染1 例。

2.3 肺良惡性病損和肺癌不同病理類型的T/NT比較

良性病損T/NT 為1.49±0.86（1.0～3.5），惡性病損T/NT 為3.25±1.72（1.1～10.0）。惡性病損的T/NT明顯高于良性病損，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。將80 個肺癌病灶分為腺癌、鱗癌和其他類型癌（神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腺鱗癌、小細胞癌、大細胞癌）3 組，各組肺癌原發(fā)灶的T/NT 分別為2.97±1.56、4.14±2.15、4.50±1.59，腺癌的T/NT 顯著低于鱗癌和其他類型癌（P分別為0.035、0.026），鱗癌和其他類型癌的T/NT 無顯著性差異（P=0.723）。

2.4 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和強化CT 診斷肺癌效能的比較

99Tcm-CN5DG SPECT/CT 診斷肺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均高于強化CT，其中靈敏度、準(zhǔn)確性、陰性預(yù)測值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和強化CT 診斷肺癌的各項指標(biāo)

2.5 典型病例

病例1～3 為SPECT/CT、強化CT 均真陽性；病例4 為SPECT/CT 真陰性、強化CT 假陽性，分別見圖1～4。病例1 肺腺癌原發(fā)灶和縱隔4 區(qū)稍大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)異常99Tcm-CN5DG 濃聚，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 診斷了肺癌并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為術(shù)后病理所證實；病例2 肺腺鱗癌原發(fā)灶異常99Tcm-CN5DG 環(huán)形攝取增高，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地顯示了肺癌腫瘤活性細胞位于周邊環(huán)形區(qū)域，中心部位為壞死纖維化，為組織活檢病理所證實；病例3 肺腺癌原發(fā)灶異常99Tcm-CN5DG 濃聚，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地區(qū)分了肺門惡性腫瘤與肺不張的邊界，而強化CT 顯示右上肺門占位輕度強化，腫瘤邊界不清；病例4 肺錯構(gòu)瘤右下肺病損99Tcm-CN5DG 攝取未見異常增高，而強化CT 顯示淺分葉病損異常強化。

圖1 病例1：50 歲女性，右上肺腺癌

圖2 病例2：61 歲男性，右上肺腺鱗癌

圖3 病例3：50 歲男性，右上肺腺癌

圖4 病例4：73 歲女性，右下肺錯構(gòu)瘤

3 討論

強化CT 可以顯示肺病損的周圍、內(nèi)部和血流特征，但是作為形態(tài)學(xué)方法其對病損的良惡性鑒別缺乏特異性[1]。新型廣譜腫瘤代謝顯像劑99Tcm-CN5DG可以早期、特異性探測惡性腫瘤，在惡性腫瘤出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前就可以通過探測異常增高的葡萄糖代謝來診斷和鑒別惡性腫瘤，荷瘤動物的臨床前研究顯示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 可以清晰地顯示直徑3～5 mm 的惡性腫瘤病灶[6-7]。本研究顯示99Tcm-CN-5DG 在肺惡性病損的攝取明顯高于良性病損。99Tcm-CN5DG SPECT/CT 診斷肺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均高于強化CT，其中靈敏度、準(zhǔn)確性、陰性預(yù)測值的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。不僅證實了99Tcm-CN5DG SPECT/CT 優(yōu)越的診斷效能，而且也顯示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 提供了肺癌診斷的其他重要信息。如病例1 經(jīng)99Tcm-CN5DG SPECT/CT提供了優(yōu)于強化CT 重要的區(qū)域淋巴結(jié)分期信息；病例2 經(jīng)99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地顯示了肺癌腫瘤活性細胞位于周邊環(huán)形區(qū)域，可作為肺穿刺活檢部位的引導(dǎo)；病例3 經(jīng)99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地區(qū)分了肺門惡性腫瘤與肺不張的邊界，可用于腫瘤放療生物靶區(qū)的勾畫。

18F-FDG PET/CT 是被廣泛接受的腫瘤葡萄糖代謝顯像，是目前最可靠的肺癌鑒別診斷無創(chuàng)性方法，有文獻報道，18F-FDG PET/CT 對肺病損良惡性鑒別的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性分別為82%～100%、75%～100%和79%～94%[8]。有學(xué)者研究了99Tcm-ECDG SPECT/CT 對惡性腫瘤的臨床診斷價值，顯示99Tcm-ECDG SPECT/CT 對肺癌、頭頸部癌有良好的診斷準(zhǔn)確性[9-10]。一項多中心研究顯示99Tcm-ECDG SPECT/CT對肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的診斷效能不差于18F-FDG PET/CT，并認為99Tcm-ECDG SPECT/CT在臨床上可以替代18F-FDG PET/CT[4]。本研究顯示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 診斷肺癌的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性分別為97.5%、76.5% 和93.8%，2 個假陰性直徑分別為10 mm、15 mm 的肺腺癌，其假陰性與SPECT 有限的空間分辨率有關(guān)；4 例假陽性為肺炎性假瘤2 例、真菌感染1 例、軟骨錯構(gòu)瘤1 例，其假陽性與病灶內(nèi)代謝旺盛的類上皮細胞、朗格漢斯巨細胞聚集有關(guān)，因此其診斷效能近似于18F-FDG PET/CT，明顯優(yōu)于強化CT。隨著包括99Tcm標(biāo)記新型代謝顯像劑的研發(fā)和SPECT/CT 采集技術(shù)的發(fā)展，可以減少肺癌診斷的假陽性、假陰性，進一步提高肺癌診斷的準(zhǔn)確性[5]。

研究顯示99Tcm-CN5DG 的生物學(xué)分布類似于99Tcm-ECDG，這些顯像劑在心肌、腦無明顯分布，主要通過腎臟、肝膽系統(tǒng)排泌，其生物學(xué)分布不同于18FFDG，后者在心肌、腦有明顯的攝取[5,11]。考慮到氨基葡萄糖顯像是以氨基葡萄糖為配位點和功能靶，氨基葡萄糖在腫瘤細胞的生物化學(xué)、病理生理學(xué)過程中與腫瘤細胞鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運體（sodium dependent glucose transporter，SGLT）的過度表達和細胞核葡萄糖代謝活性的異常增高有關(guān)[12]。因此，本研究推測99Tcm-CN5DG SPECT/CT 檢測有助于提高18F-FDG PET/CT 對惡行腫瘤的診斷。

99Tcm-CN5DG SPECT/CT 使用的放射性核素來自于簡便易得的99Mo-99Tcm發(fā)生器，CN5DG 實現(xiàn)了藥盒供應(yīng)，99Tcm-CN5DG 的制備過程簡便、有效，比較于18F-FDG PET/CT，不需要昂貴的回旋加速器和PET/CT 系統(tǒng)，因而廣泛的可得性和低廉的費用是99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的優(yōu)點。

總之，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 有良好的顯像質(zhì)量和肺癌診斷效能，且廣泛可得、價格低廉，值得進一步研究以確認99Tcm-CN5DG SPECT/CT 是腫瘤核醫(yī)學(xué)分子顯像的一個突破。