晚期上皮性卵巢癌初始治療相關預測手段研究進展*

潘璐璐 陳昌賢 綜述 李力 審校

上皮性卵巢癌（卵巢癌）是女性生殖系統最常見的三大惡性腫瘤之一，其死亡率高居首位，嚴重威脅到女性的生命和健康。理想的初始腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery，PDS）以及規范足療程的術后輔助化療，得到美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）的極力推崇[1]。但約70%患者初診時已屬晚期，并多合并遠處轉移，初始手術時很難達到理想的腫瘤細胞減滅（即R0 切除）。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）可減輕腫瘤負荷，為后續的間歇性腫瘤細胞減滅術（interval debulking surgery，IDS）創造有利條件。多項研究表明，雖然NACT 不能提高患者生存期，但可以提高手術R0 率，使圍術期并發癥的發生率和死亡率均顯著降低70%～80%[2-3]。晚期卵巢癌初始治療方案選擇的爭議由來已久，盡管NACT 得到國際上的公認，但有關其使用指征及療效仍存在主觀上的不同認知，臨床上仍有NACT 使用不當的現象。在選擇初始治療方案時，應主要考慮腫瘤負荷及患者的自身狀況，即何種病灶可以切凈，何類患者可以耐受預期的PDS。為避免主觀臆斷，迫切需要尋找客觀的預測手段。因此，本文將就晚期卵巢癌初始治療及預后相關預測手段進行綜述，為臨床實踐提供參考。

1 預測手段及意義

1.1 化療敏感性

腫瘤標記物HE4 及CA125 是現階段最常用于化療敏感性預測的指標，3 個療程NACT 后HE4＜115 pmol/L 和CA125＜35 U/mL，預測鉑類敏感性的特異度分別為68.7%和57.9%，靈敏度分別為92.9%和90.9%[4-6]。乳腺癌易患基因（breast cancer，early onset，BRCA）、多藥耐藥相關蛋白（multidrug resistanceassociated protein，MRP）1 和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、核苷酸切除修復交叉互補基因（excision repair cross-complementation，ERCC）1 及B 淋巴細胞 瘤-2（B-cell lymphoma-2，Blc-2）基因等均與鉑類耐藥相關，可作為化療敏感性的潛在生物標志物，其中BRCA 突變者對化療更敏感，總生存期（overall survival，OS）更長，高表達的MRP1、ERCC1、Blc-2 及低表達的BCRP 與化療耐藥相關[7-9]。

1.2 手術滿意率

基于CT 放射學參數的評估及腹腔鏡探查均可用于預判R0 率。Suidan CT 評分[10]是包含3 個臨床特征及8 個CT 特征的無創評估方案（表1），若評分＜3分建議PDS，反之則選擇NACT 及IDS。Fagotti 腹腔鏡評分[2,11-12]包含7 個參數（表2），每個參數賦值2 分，總分即為腹腔鏡預測值（laparoscopic predictive index value，PIV）。若分值＜8 分建議PDS，反之則選擇NACT 及IDS。同時Fagotti 等[2]還提出預測術后并發癥的模型（表3），6～8 分為高危組，3～5 分為中危組，0～2 分為低危組，高危組建議行NACT 及IDS。在2020年美國婦科腫瘤學會（SGO）會議上，梅奧中心提出的風險分類算法[13]，結合患者的臨床分期、手術范圍及嚴重合并癥等進行評估。并需符合下列三條標準中任一：1）白蛋白＜3.5 g/dL；2）年齡≥80 歲；3)年齡為75～79 歲，且符合ECOG 評分＞1 分、Ⅳ期（肝實質或肺臟轉移）、可能需要復雜手術（即不僅僅行子宮、雙側輸卵管卵巢或大網膜切除）的任一條，則認為與PDS 相關的發病率或死亡率為高風險，建議NACT 及IDS，反之首選PDS。若最近（時間＜6 個月）接受過剖腹、心梗、支架或靜脈栓塞手術，也建議NACT。

表1 Suidan 評分[10]

表2 Fagotti 腹腔鏡評分[2,11-12]

表3 Fagotti 術后并發癥預測模型[2]

1.3 預后評估

基于CA125、HE4 和卵巢惡性腫瘤風險模型（risk of ovarian malignancy algorith，ROMA）的預測模型可有效預測卵巢癌預后。在轉移或復發患者中，CA125、HE4 和ROMA 指數顯著升高[14-15]。系統性免疫炎癥反應與癌癥進展密切相關。中性粒細胞與淋巴細胞之比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、單核細胞與淋巴細胞之比（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、纖維蛋白原和中性粒細胞與淋巴細胞之比（fibrinogen and neutrophil lymphocyte ratio，F-NLR）、血小板與淋巴細胞之比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）、系統免疫炎癥指數（systemic inflammation index，SII）以及預后營養指數（prognostic nutrition index，PNI）等對預后均有一定的預測價值（表4）。其中，高NLR、F-NLR、MLR、PLR、SII、GPS 者OS 較短, 而低PNI 者PFS 較短，且高SII 與腫瘤復發密切相關[16-17]。另外，基于microRNAs 構建的預后風險評估模型也有較高的預測性能，miRNA-34a-5p 和miRNA-93-5p 降低可帶來PFS 和OS 獲益[18]。

表4 炎癥評分的預測應用[16-17]

2 預測手段的使用及局限性

2.1 對于NACT 及IDS

化療耐藥是卵巢癌治療失敗的根本環節，導致治療困難。在確定NACT 前，原發腫瘤對初次化療的潛在反應是首要考慮的問題。有條件的醫療機構可檢測BRCA1、ERCC1 等基因，以初步預判化療敏感性，但因其預測性能尚不明晰，臨床上未廣泛普及，需更多的數據加以驗證。根據Suidan 評分、Fagotti 評分評估手術R0 率，如CT 評分≥3 分或PIV≥8 分，則考慮NACT 及IDS。另外，根據梅奧中心的分類算法評估為高風險者，也建議選擇NACT 及IDS。CA125、HE4 表達水平及下降程度預測NACT 化療反應，如3 個療程NACT 后CA125、HE4 降至正常，提示化療敏感，治療有效。

2.2 對于PDS

PDS 的抉擇主要取決于手術能否達到R0。Suidan評分可初步評估R0 率，如評分＜3 分建議PDS，其評估總準確率為72%[10]。隨著腹腔鏡技術的發展，其診斷和治療價值得到廣泛認可。必要時可進行腹腔鏡探查，如PIV＜8 分建議PDS。其評估總準確率為90%[11]，且與經腹手術一致，在很大程度上可避免初治患者非必要的剖腹探查，但對患者預后是否有影響，目前尚無明確的研究。Suidan 評分和Fagotti 評分主要關注的是腫瘤負荷、手術難易、手術團隊能否勝任手術以及能否達到R0 等，雖廣泛應用于臨床，但國內外尚無統一定論，仍需大宗數據的驗證。

手術切凈率應首要考慮，但手術耐受性也不容忽視，絕大部分患者無法接受預期手術均是因為有嚴重合并癥[19]。梅奧中心提出的分類算法將年齡、白蛋白、手術復雜性等納入考慮，低風險者首選PDS。梅奧評分標準易于掌握，且能大幅減少腹腔鏡評估患者的數量，使初治患者得到精準治療，也大幅降低了手術死亡率，其臨床可行性及預后效益極大。但其局限性在于評估腫瘤負荷不夠精準，建議臨床上將以上評分聯合使用，使得手術決策精準有效。

2.3 對于預后評估

初始方案確定后，不論何種治療模式下，在后續治療中均要積極評估預后，既要注重結果，更要把握時機、關注過程?；谘錍A125、HE4 和ROMA 的預測模型可以評估化療療效，如經評估化療不敏感，應積極干預，及時調整化療方案及劑量。治療完成后，基于血常規的炎癥評分可初步評估復發風險，此評分簡便價廉，有助于臨床廣泛應用。基于microRNA 模型對卵巢癌預后的預測提供了新的思路，但仍需更多數據加以驗證。另外，圍術期管理也需重點關注。由于卵巢癌手術范圍大，器官組織功能恢復慢，導致IDS前后的化療時機很難控制。化療間隔＞10 周被認為可降低OS[20]。如何根據血液生化指標、營養狀況等進行系統評估，以精準確定化療時機，仍是當前的研究難點之一。

3 結語

綜上所述，目前術前評估晚期卵巢癌手術R0 率，臨床常用的有Suidan 評分和Fagotti 評分，而梅奧評分標準是將手術耐受性、手術相關并發癥發病率及死亡率納入考慮，可廣泛在臨床實踐中推廣。經評估，對于高齡患者、一般情況差、有嚴重內科合并癥、無法耐受PDS，且腫瘤病灶廣泛轉移而無法切凈的IIIc～Ⅳ期卵巢癌患者，宜考慮NACT 及IDS，反之則首選PDS。同時，臨床上可通過CA125、HE4、ROMA 模型、炎癥評分等，有效預測化療敏感性及預后。目前，在分子研究中相關標志物，如耐藥基因、microRNAs 等也提供了新的預測思路，但仍需更多研究加以驗證。如預測預后不佳，可及時考慮二線化療、免疫治療、靶向治療等。有效利用相關預測手段，使初治卵巢癌患者得到正確診療，以引領晚期卵巢癌的治療進入精準時代，達到風險與獲益的統一。