人工智能在腫瘤三級預防中的應用 機遇與挑戰*

金昱 潘凱楓 張藝寶 李文慶

近年來，高通量組學技術的不斷發展和真實世界研究理念的逐漸普及為腫瘤精準預防和治療帶來了前所未有的發展機遇，但相關醫療健康大數據的復雜性是制約信息挖掘和腫瘤防控相關策略制定的關鍵問題。人工智能（artificial intelligence，AI）和以AI 為基礎的計算機輔助檢測及診斷技術在處理圖像、多組學、電子醫療信息等高維數據時具有顯著優勢，不僅在高危人群篩查和惡性腫瘤早診早治策略研究中彰顯成效（二級預防），亦在協助判斷腫瘤分型、預測療效以延長患者生存方面展現出價值（三級預防），還有望為系統闡明惡性腫瘤病因和實現人群精準風險評估提供證據（一級預防）。在推進惡性腫瘤防控戰略關口前移、貫徹“預防為主”工作方針的實踐中有著廣闊的應用前景。盡管取得了許多突破性的研究成果，AI 應用于腫瘤防控仍面臨提高預測準確性、魯棒性（robustness）和泛化（外推）能力以及結果解讀等諸多挑戰，需要不斷開發、完善和驗證AI 新技術，建立系統完備的大數據平臺。本文概述了AI 的基本原理、在腫瘤預防中的應用進展和面臨的挑戰，為更好地將AI 應用于腫瘤預防、高危人群判定和人群分級干預，為降低腫瘤病死率的公共衛生和臨床實踐提供參考。

1 AI 概述

AI 的概念在20 世紀50年代被提出，是利用計算機算法模擬人類智能行為并完成相關任務的技術。機器學習（machine learning，ML）是AI 最重要的一個分類，即基于數學規則和統計假設對計算機進行編程，使計算機自動從數據中學習模式和特征。ML 的目標是開發一個基于給定數據集特征之間統計關聯的預測模型，用于預測所關注問題的結果。醫學研究中有許多ML 方法，如Logistic 回歸、決策樹、隨機森林（random forest, RF）、支持向量機（support vector machine，SVM）等。相比于傳統分析方法，ML 最突出的優點是可以篩選大量的數據來尋找其他方法可能忽略的特征。ML 主要包括監督學習、無監督學習、半監督學習、弱監督學習、強化學習等類型（表1）[1]。此外，遷移學習是以其他任務的模型為基礎重新開發訓練模型以完成另一任務，集成學習用于整合多個表現較好的模型，使之整體更為穩定和可靠。使用遷移學習與集成學習也可以優化AI 模型構建并提升模型的泛化性能。

表1 常見的ML 分類

深度學習（deep learning，DL）是利用人工神經網絡（artificial neural network，ANN）實現的新一代ML方法，模擬人腦神經元的原理構建不同的層，通過層層加權、相互連接的計算單元或“神經元”來傳遞信息。簡單的ANN 架構通常包括輸入層、隱藏層和輸出層各1 個。DL 模型則具有復數個隱藏層，比如遞歸神經網絡（recurrent neural network，RNN）具有相對較少的隱藏層，可以處理如DNA 堿基序列等一維數據[2]；而卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）則有復雜的隱藏層來處理非結構化數據或多維數據[3]。近年來，不斷有新的DL 方法被開發和應用于醫學研究，如生成對抗網絡模型（generative adversarial network，GAN）可生成與訓練數據相似的模擬數據提高訓練能力[4]；多任務學習神經網絡可同時對多個分類任務進行學習[5]；膠囊網絡可聚合多個層次的神經網絡，將基因組、轉錄組、蛋白組等單個生物信息層視為不同的膠囊，每個膠囊內的CNN 獨立訓練學習各自的特性，膠囊之間的信息傳遞可用于了解不同生物信息層之間如何相互作用[6]。

AI 特別是DL 方法能夠直接處理包括圖像在內的非結構化數據和復雜高維數據，這一優勢促進了AI 在腫瘤防控中的巨大應用潛力和廣闊發展前景。目前，AI 不僅在腫瘤二級預防研究領域進展迅速，而且在一級預防和三級預防方面也取得了積極的進展。

2 AI 與腫瘤一級預防

AI 技術結合流行病學研究方法有望助力闡明惡性腫瘤病因和危險因素，為消除致癌物、保護易感人群和增加機體對致癌物作用的抵抗能力提供支持，并為識別潛在病因預防靶點和明確最適干預人群提供證據，從而預防腫瘤的發生。

研究表明，AI 應用于海量遺傳測序數據分析有更準確的讀取對齊、可靠的變體識別和變體注釋等優勢，并用于識別和分類基因組功能元件，將其分為不同功能類別，描述這些類別的特征、鑒定癌癥關鍵轉錄驅動因素以及進行基因組注釋[7]。除應用于識別遺傳易感性以外，AI 也可以結合暴露組學技術從環境污染物、飲食、生活方式等角度探索腫瘤發生的危險因素。例如，Neveu 等[8]結合AI 分析技術建立了飲食和污染物的暴露組學數據庫，為尋找腫瘤危險因素提供了平臺。基于基因組、轉錄組、蛋白組和代謝組等高通量組學數據，AI 技術可用于探索腫瘤發生過程的代謝改變和病理生理變化，實現早診生物標志物的篩選和高危人群選擇[9-10]。盡管AI 在腫瘤一級預防研究中的應用報道較少，但AI 與傳統數據分析方法的結合有望成為未來腫瘤一級預防研究的主流之一，更好地闡明腫瘤發生過程病因和危險因素的系統性和復雜性，整合宿主、遺傳和環境特征構建高危人群篩選的策略。

3 AI 與腫瘤的二級預防

二級預防致力于在腫瘤發展的早期階段通過篩查等手段實現早發現、早診斷和早治療，從而有效降低腫瘤的臨床進展和患者的死亡率，降低腫瘤疾病負擔。近年來，AI 技術實現了突破性發展，其基于影像學、病理學、電子健康數據和組學等數據平臺，已逐漸應用于腫瘤二級預防的研究和實踐。

3.1 影像學資料

隨著深度CNN 等DL 方法與計算機輔助檢測/診斷（computer-aided detection/diagnosis，CADe/CADx）的發展，應用AI 自動化處理腫瘤影像學資料成為可能。Mckinney 等[11]利用25 856 例英國女性的乳房X 射線篩查圖像訓練乳腺癌診斷模型，并在3 097 例美國女性中進行驗證，發現AI 算法的診斷準確性和對疑似病變區域的識別能力優于放射科醫師，應用該系統進行輔助讀片能有效降低醫師的工作負擔，可為乳腺癌篩查提供支持。Kakileti 等[12]將AI 結合熱成像技術，基于體表發熱和血管分布等構建乳腺癌風險評分，并在一般人群中證明該預測模型可用于乳腺癌篩查（AUC=0.89）。基于核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的腫瘤診斷也受益于AI 的發展，已有多項研究證明應用DL 方法可實現膠質細胞瘤和前列腺癌的腫瘤區域分割和診斷[13]。相較于使用不易獲得的病理標本進行診斷，該方法增強了腫瘤早期發現和診斷的能力。AI 還可與內鏡技術結合，顯著提高腸鏡下腺瘤的檢出率，并可以優化檢測流程和減少漏診風險[14]。將AI 輔助系統結合胃十二指腸鏡可將未觀察到胃底和胃竇的概率分別降低至＜20%和＜4%，顯著降低了胃十二指腸鏡的盲點率（5.86%vs.22.46%，P＜0.001），并增加了篩查準確性[15]。AI 也應用于陰道鏡檢進行宮頸癌篩查相關研究[16]。此外，AI和DL 技術在正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography CT，PET/CT）影像組學領域展現了良好的應用前景，結合AI 分析技術的PET/CT 可在臨床診療中用于評估全身腫瘤負擔[17-18]。

除臨床影像學資料，AI 處理圖像的優勢也體現在與體液活檢技術的結合上。Tsvetkov 等[19]使用AI 技術直接識別血漿的納米級差示掃描熒光（nanodifferential scanning fluorimetry，nanoDSF）特征，可以用于區分膠質細胞瘤患者，一致率達0.92。Shin 等[20]嘗試將AI 技術結合受激拉曼光譜分析，發現肺癌患者的血漿外泌體和腫瘤細胞系的外泌體的相似程度與肺癌臨床進展有關，因而基于外泌體相似度特征的DL 方法有望指導肺癌分型。Hollon 等[21]在多中心臨床試驗中使用基于神經網絡的受激拉曼組織學（stimulated Raman histology，SRH）在腦腫瘤術中實時診斷，其診斷準確率與病理學專家相當且速度更快。

基于圖像紋理特征，影像組學研究也可通過DL方法自動提取圖像特征，挖掘影像信息與分子生物學特征之間的關聯，識別基因突變、微衛星不穩定、全基因組復制、染色體突變和代謝改變等[22]。相比于傳統的實驗室檢測方法，直接基于圖像推測遺傳和分子特征具有快速、低成本的優勢，不僅可在一定程度揭示分子標志物特征，還有助于闡明分子水平變化對表型影響的生物學機制。然而這些識別方法的理論依據是基因型-表型之間具有足夠強的相關性，因此其主要局限性在于影像組學對分子生物學特征識別的準確性仍有限，不能有效改善完整的分子和臨床測定結果。

3.2 病理學資料

AI 技術革新也使得作為“金標準”的病理學診斷不斷改進。全視野數字化切片圖像（whole slide image, WSI）已成為DL 方法和計算機視覺的理想應用場景，通過對傳統病理切片進行高分辨率掃描并合成數字化圖像，克服了傳統切片易損、檢索困難和可重復性差的缺點。Esteva 等[23]使用GoogLeNet inception v3CNN 架構對約13 萬張皮膚病理圖像進行訓練，可實現對皮膚角質細胞癌（AUC=0.96）和惡性黑色素瘤（AUC=0.94）的準確識別，并開發了移動端應用以利于患者自我篩查。同樣應用v3CNN 算法，Coudray 等[24]可準確診斷病理學家無法判斷的部分非小細胞型肺癌（AUC=0.97）；且該算法對基于活檢、手術、福爾馬林固定等不同標本的WSI 數據均能保持一定的準確性。Ma 等[10]基于胃組織病理學圖像，使用CNN 和RF 分類器識別出正常胃黏膜、慢性胃炎和腸型胃癌的形態學特征，支持了胃癌發生的多階段演變過程。AI 與WSI 結合，可準確地檢測乳腺癌淋巴結轉移情況（AUC=0.99），并顯著高于相同工作時間下病理學專家的準確性（AUC=0.81）；該研究對比多種AI 算法發現，CNN 模型普遍優于人工特征工程的AI 算法，且對切片染色差異進行標準化、利用不變量增加訓練數據和采用不同抽樣策略解決分類不平衡問題等輔助性策略均可以增加AI 模型的性能和泛化能力[25]。Campanella 等[26]應用弱監督學習方法表明，即使沒有對WSI 訓練數據在像素級別進行標注，AI 算法仍可以準確識別出WSI 中潛在病變部位。

當前AI 應用于病理診斷也存在挑戰。首先是獲取高質量WSI 對于很多醫療機構和不發達地區仍相對困難。由于拍攝圖像受到變焦、角度、光線等影響，實現不同標本來源、不同拍攝設備、不同操作人員的WSI 圖像標準化需要制定統一的行業標準。對此，Chen 等[27]嘗試直接將AI 與數字化顯微鏡整合，開發了增強現實顯微鏡，在顯微鏡視野中實時、準確標注潛在病變位置，可用于優化病理學家工作流程。另外，由于病理特征的復雜性，依托單一數據庫的代表性（外推能力）不足，從中訓練出AI 算法的魯棒性受限，因此AI 算法客觀上需依托多中心和大樣本量研究開發，或進一步提升模型的泛化能力。

3.3 電子健康記錄資料

電子健康記錄（electronic health records, EHR）包含了常規醫療活動和監測過程中收集的患者人口學信息、藥物處方、合并癥和其他疾病診斷、醫療資源使用、生命體征、實驗室數據以及醫囑中關鍵詞等與患者健康有關的各層面信息，相對容易獲得且不需要昂貴的檢測設備。Miotto 等[28]通過對7 萬余例患者的EHR 數據進行訓練學習，對78 種疾病進行了預測，結果顯示，結合了DL 方法的預測模型優化了對直腸癌和肛門癌、肝癌和肝內膽管癌、前列腺癌等疾病的預測能力。Ioannou 等[29]依托前瞻性隊列的EHR 數據構建RNN 模型，表明基于AI 的風險預測模型能夠有效預測肝硬化患者的肝細胞癌發生風險（AUC=0.75）。

AI 應用于EHR 數據對數據質量有較高要求，且通常需要審慎的數據轉化，在某些條件下其表現可能不如傳統模型。Appelbaum 等[30]研究發現，在一般人群中應用數據驅動的神經網絡模型，對胰腺癌的識別準確性不如人工選擇變量所構建的Logistic 回歸模型。因此，使用AI 方法建模前可參考專業意見，進行初步的變量篩選。

3.4 高通量組學數據

AI 應用于高通量組學數據挖掘提高了腫瘤診斷能力，基于基因組、轉錄組、蛋白組和代謝組數據進行分析，可選取有意義的生物標志物建立診斷模型。Huang 等[9]檢測血清代謝組學，并利用RF 分類器發現一組指示胃黏膜病變進展和早期胃癌的生物標志物，為胃癌高危人群篩查和早期體液活檢診斷提供了重要證據。Kouznetsova 等[31]基于神經網絡模型，通過識別唾液代謝物差異性，對口腔癌和牙周炎進行鑒別診斷。Zheng 等[32]應用神經網絡模型對TCGA 和GEO數據庫的腫瘤組織和腫瘤細胞系甲基化數據區分不同組織來源的腫瘤細胞（靈敏度為0.93，特異度為0.99），提示DNA 甲基化信息可應用于鑒定循環腫瘤細胞，為體液活檢應用于癌癥早期診斷提供理論支持。

目前，AI 在多組學數據分析中的應用仍然偏少。隨著AI 技術的不斷革新，基于大規模前瞻性研究隊列的多組學研究的涌現，組學數據的挖掘深度和預測模型的魯棒性也有望進一步提高，在腫瘤早發現和早診斷中發揮更大的優勢。

4 AI 與腫瘤的三級預防

在患者確診惡性腫瘤之后，AI 有望輔助制定醫療決策、提高腫瘤治愈率、延長患者生命并提高生存質量。目前，已有很多研究利用AI 進行腫瘤分型、識別相關遺傳易感性和分子水平改變、進行生存預測、用于指導臨床用藥和治療等。

AI 應用于臨床大數據推動了腫瘤患者風險評估和生存預測領域的快速發展。AI 結合影像組學可通過圖像信息識別與腫瘤預后相關的分子生物學特征，實現腫瘤分子分型、耐藥性預測和判斷預后有重要價值。Saillard 等[33]基于WSI 圖像數據訓練CNN 模型發現微血管侵入和缺乏免疫浸潤特征與預后較差有關，對肝癌切除術后生存預測有一定指導性。Kim 等[34]應用肺癌切除術前胸部CT 數據建立DL 模型預測肺腺癌患者無病生存期。Jin 等[35]則利用縱向圖像數據，使用新輔助化療治療前和治療后的MRI 圖像訓練深度神經網絡模型，在結合血液中動態變化的癌胚抗原水平的信息后，模型能夠準確預測化療的有效性（AUC=0.97），表明前瞻性隨訪數據中含有的動態變化信息可顯著提高對腫瘤治療結果的預測能力。Elfiky等[36]使用EHR 數據建立ML 模型準確預測腫瘤患者接受化療后30 天內（AUC=0.94）和180 天內（AUC=0.83）的死亡風險。Rajkomar 等[37]將DL 方法應用于EHR 數據，在入院早期就可以較為準確地預測住院死亡率（AUC：0.93～0.94）、30 天非計劃再入院（AUC：0.75～0.76）、住院延長時間（AUC：0.85～0.86）和患者出院診斷（AUC=0.90），為患者預后預測提供參考。Li 等[38]使用RF、SVM 等ML 方法，利用基因表達譜數據篩選出特征基因構建肺腺癌的生存預測模型，有效實現高危人群分類。Mitchel 等[39]整合了基因組、DNA 甲基化、miRNA 和拷貝數變異的多組學數據，提出了特征水平整合與決策水平整合相結合的多組學DL 框架，實現了準確預測乳腺癌生存率（AUC=0.87）。Tong 等[40]基于互補原則與共識原則相結合構建多組學DL 的生存分析框架，應用于乳腺癌患者生存預測。研究還表明，將DL 方法結合時間序列數據和多次重復測量數據也可應用于競爭風險預測，為未來縱向、多層次數據的生存分析提供方法支持[41]。

在精準醫學理念指引下，AI 應用于多學科聯合診療（multi-disciplinary treatment，MDT）和提供個體化臨床診療建議是大勢所趨。Xu 等[42]開發的DL 算法識別出對肺腺癌有較好預測效果（準確度97.14%）的少量關鍵基因（CDH5、CAV1、SPP1 等），并對這些基因對應的藥物治療靶點進行選擇。IBM 開發的Watson 腫瘤支持系統通過對腫瘤患者診療數據進行學習后提出治療建議，可在MDT 討論中提供既往的治療方案資源、指導方向和第三方意見，盡管該系統目前還未完善，但已在臨床實踐中應用于協助醫師選擇合適的治療方案[43]。

5 總結與展望

盡管AI 在腫瘤預防相關研究中已取得許多突破，但其進一步應用于臨床仍需克服諸多挑戰：1）AI 是數據驅動的研究方法，因此質量良好、大樣本量的數據是建立可靠AI 算法的前提。應鼓勵在多中心人群中開展AI 有關的研究，并在獨立的人群中進行驗證，以確保結論的準確性，從而指導腫瘤預防和臨床診療規范的建立；2）目前，絕大多數AI 依賴外部標準（如已有的病理學診斷“金標準”）來建立基礎事實，而AI 對腫瘤診斷的準確性無法超越外部標準，因此不能改善當前“金標準”方法對腫瘤診斷的準確性；3）基于DL方法的模型普遍存在“黑匣子”問題，其內部決策過程往往不可解釋，開發可解釋性高的AI 方法將為理解疾病過程和指導臨床決策提供更多參考；4）將AI 用于腫瘤篩檢或預測人群發病風險時不僅需要在醫院就診人群來源的研究中有較高的靈敏度和特異度，更需要在發病率較低的一般人群中篩查時有足夠可靠的陽性預測值和陰性預測值，以提高篩檢收益；5）AI 的研究和應用需要考慮倫理問題，包括大數據時代的隱私問題、避免受試者被強迫或誘導做非必要檢查及其產生的成本效益問題、過度診斷問題、以及不同種族或地區之間數據不平衡導致AI 在不同人群中產生性能差異，最終可能導致醫療保健差異的問題[44]。

未來的AI 研究應遵循《人工智能試驗報告統一標準》（CONSORT-AI）等指南，提高研究的標準和報道規范性[45]；可使用多位專家小組意見建立更先進的外部標準進行模型訓練；整合多維數據庫（如多組學數據庫、臨床資料、社會人口資料、重復測量資料）的AI 方法，實現多層次、縱向數據的準確分析；開發實時學習的AI 系統，在應用中實現自動優化。未來隨著AI 技術的不斷革新，及與更多學科知識交叉融合，將為腫瘤的病因探索、高危人群識別、人群分級干預、早診早治以及預后的改善，提供更多的可能性。為完善和提高腫瘤的三級預防策略提供證據支持，從而降低我國腫瘤疾病的負擔。