醫藥企業涉及危險化學品的本質安全策略

柯華東

（廣州白云山制藥集團股份有限公司白云山化學制藥廠，廣州 510515）

《全國安全生產專項整治三年行動計劃》提出“完善安全生產體制機制法制，大力推動科技創新，持續加強基礎建設，全面提升本質安全水平。”的主要任務[1]，《危險化學品安全生產專項整治三年實施方案》提出“危險化學品本質安全水平明顯提升”的整治目標[2]。2021年6月10日全國人大常委會通過修正的《中華人民共和國安全生產法》（下稱新安全法）明確“安全生產工作應當以人為本，堅持人民至上、生命至上，把保護人民生命安全擺在首位，樹牢安全發展理念，堅持安全第一、預防為主、綜合治理的方針，從源頭上防范化解重大安全風險。”，生產經營單位要“提高安全生產水平，確保安全生產”，預防為主、源頭防范、確保安全生產的實質就是本質安全。新安全法、《刑法修正案（十一）》（2021年3月1日施行）和《關于辦理危害生產安全刑事案件適用法律若干問題的解釋》（2015年12月16日實施）等法律法規加大了對安全事故、重大隱患等違法行為的懲處力度。可見，本質安全是新形勢下安全生產的目標與迫切要求，是“人民至上、生命至上”新發展理念的體現。

醫藥企業不同程度地涉及危險化學品，存在火災、爆炸、中毒、灼傷等危害因素。2019年我國政府部門的三定方案（包括主要職責、內設機構和人員編制）中將醫藥企業歸屬管理化工、危化品企業的危險化學品管理部門管理，表明了國家對醫藥企業涉及危險化學品安全生產的重視。新形勢下醫藥企業需要在源頭上實施本質安全策略，采取保護層和管理保護措施，消除或者減少風險，實現企業的本質安全。

1 本質安全概念

1.1 本質安全數學模型

本質安全數學函數表述為：S= 1 -R（p， l，s）。式中，S為本質安全水平，0 ≤S≤1；R為安全風險函數，1 ≥R≥0；p為危害和事故可能性，l 為事故后果，s為事故傷害或者損失的敏感性[3]。

以上數學表述可以看出，安全風險函數R→0 時，本質安全水平即S→1。或者說本質安全程度取決于風險水平，即取決于消除、減少危害和事故可能性、事故后果和傷害或者損失的敏感性的水平。

1.2 本質安全由來及概念

1974 年英國的Flixborough 環己烷泄漏爆炸造成28 人死亡。受這一事故的啟發，時任英國帝國化學石化部顧問的Trevor Kletz 提出不同的方法——更改工藝，消除危害或降低危害程度或發生可能性，從而消除對安全保護系統和程序的需求。1978年他在英國化學工業協會年會上提出“What You Don't Have Can't Leak”（你沒有的就不會泄漏），由此而成為“本質安全之父”。

本質安全狹義上是以設備裝置為對象的本質安全設計，廣義上是指系統技術、企業為對象的本質安全管理。本質安全是安全管理的理念和技術，謀求從源頭上減少危害以降低風險，立足于一勞永逸地減少危害而不是增加保護層，充分考慮實現控制風險和經濟成本的平衡，能夠實現降低風險的同時減少經濟成本[4]。

美國化工工程師協會化工過程安全中心（CCPS）從1996年開始，先后出版了三版的化工過程全生命周期本質安全應用指南（下稱指南），為化工及涉及危險化學品生產的本質安全提供權威信息來源，對醫藥企業涉及危險化學品實現本質安全具有指導意 義。

2 本質安全策略

2.1 本質安全策略

指南提出工藝和裝置的本質安全四個核心策略包括最小化、替代、減緩和簡化[4]，這些策略的描述和醫藥企業典型應用見表1。

表1 工藝和裝置的本質安全核心策略Tab.1 Inherent safer core strategies for process and plant

2.2 本質安全策略貫穿于工藝全生命周期

本質安全貫穿產品生產工藝全生命周期[4]，如圖1 所示。從產品工藝研發開始，到產業化的初步或者概念設計、詳細設計、設備工程采購施工和試車、投產后生產線的運行與維護、運行期間的工藝設備變更及最終的生產線退役的各個環節，開展安全風險評估，將本質安全策略應用其中。在工藝研發和初步設計等早期階段，是實施本質安全策略最佳時機。

圖1 本質安全貫穿于工藝的全生命周期Fig.1 Inherent safety runs through the whole life cycle of the process

2.3 本質安全策略在化學原料藥中應用

在化學原料藥合成工藝研發階段，對工藝和使用危險化學品進行安全風險評估，包括是否涉及“兩重點一重大”、反應熱情況、使用溶劑等危險化學品的危險性等，研究、選擇工藝上的本質安全策略。對重點監管工藝、放熱反應和企業未明確掌握其反應安全風險的合成反應，根據《精細化工反應安全風險評估導則（試行）》開展反應安全風險評估，對各相關物料進行熱穩定測試，對化學反應過程開展熱力學和動力學研究測試與分析，掌握工藝的安全風險、本質安全情況。反應安全風險評估中，失控反應風險Ⅱ、Ⅲ級和反應工藝危險度為4、5 級的合成工藝，應優先進行工藝優化或者改變工藝方法降低風險等級[5]，并努力實現工藝的本質安全。

化學原料藥合成基本采用間歇式反應罐，由于單位體積比表面積小等原因，產業化反應罐的轉移反應熱能力遠低于試驗室的玻璃燒瓶。見表2，在不考慮對流情況下，500 mL 玻璃燒瓶的單位體積反應液轉移熱能力是1 000 L 搪玻璃罐的25 倍（96/3.86）、1 000 L 不銹鋼反應罐的12 倍（96/8.10）。如考慮攪拌效果等對流條件，實際差距更大。可見間歇式反應罐對于產業化生產藥物合成反應熱和溶解熱等表現反應熱的導出效果差，容易導致反應罐熱量聚集，使罐內不穩定的原料或者中間體分解，進一步產生分解熱，引起燃燒爆炸事故[6]。“精細化工生產的主要安全風險來自于工藝反應的熱風險”[5]。

表2 靜態下玻璃瓶小試與產業化反應液轉移熱能力比較Tab.2 Comparison of heat transfer capacity of reaction liquid between the static glass bottle test and the industrialization

工藝優化中，可采用新技術新裝備進行研究、開發以最小化體系能量或者替代成更溫和的反應體系，實現本質安全。微通道連續反應以最小化反應液和高熱傳導性等優勢應用于藥物或其中間體的氯化[7]、氧化[8]、硝化[9]、重氮化等危險工藝及高反應熱的反應中，最大程度控制了安全風險。

酶法實現替代傳統的多步驟、多溶劑等較高安全、環保風險的頭孢氨芐[10]、頭孢拉定[11]、頭孢丙烯[12]合成中。采用水或低危害溶劑替代揮發、高危害有機溶劑。表3 中，在對某一醫藥中間體投料操作安全風險分析中，發現粉體A 投料時容易產生靜電，存在引起燃燒爆炸的安全風險，工藝上采取了水替代丙酮水混合溶劑的改進，運行操作上進一步采取惰性化和水噴淋消除靜電等策略，實現了本質安全操作[13]。

表3 某一醫藥中間體投料操作改進前后比較Tab.3 Comparison before and after improvement of feeding operation of a pharmaceutical intermediate

選用溶劑的危險性可從閃點、爆炸危險度、電阻率等指標反映。閃點越低越容易產生閃燃。電阻率在1 010 ～ 1 015 Ω·m 之間者容易產生靜電，是防靜電工作的重點對象。爆炸危險度=（爆炸上限濃度-爆炸下限濃度）/爆炸下限濃度，氣體或蒸汽的爆炸濃度極限范圍越寬，爆炸下限濃度越低，爆炸上限濃度越高時，其爆炸危險性就越大[3]。此外，還要關注溶劑其他方面的危害和管控要求，盡量避免選用高危害溶劑，選擇水、低危害溶劑，推行綠色化學工藝。比如化學合成常用的溶劑甲苯，其電阻率1.1×1012～ 2.7×1013，容易產生靜電，需要重點防護；納入《優先控制化學品名錄（第二批）》中，需要最大限度降低其的生產、使用對人類健康和環境的影響，作為大氣特征污染物在排放標準中嚴格限制；是第三類易制毒化學品；在ICH Q3C 的藥物殘留溶劑中是第二類應限制的溶劑，為非遺傳毒性動物致癌或可能導致其他不可逆毒性（如神經毒性或致畸性）的試劑，可能具有其他嚴重的但可逆毒性的溶劑[14]。因此藥物合成應謹慎選擇甲苯作為溶劑。

在產業化設計階段，除要滿足各類規范外，在風險評估基礎上要嚴格計算、控制危險化學品的反應、存儲和輸送量，采用新技術、自動化減少操作人員，最小化可能產生事故的危害。《危險化學品安全生產專項整治三年行動計劃》提出“研究生產過程危險化學品在線量減量技術路線和儲存數量減量方案”。“甲、乙、丙類車間儲罐（組）應集中成組布置在生產設施邊緣，每種物料的儲量不應超過生產設施1d 的需求量或產出量，不得布置在封閉式廠房或半敞開式廠房內”[15]，更好的選擇是甲、乙、丙類溶劑儲罐集中在庫區，車間及周邊不設儲罐，采用自動化輸送系統精準輸送到車間使用點。溶劑輸送管道在滿足工藝需要情況下盡量減少管徑，“丙類及以下的廠房確需使用甲、乙類介質時，進入廠房甲、乙類介質管道的管徑不應大于DN 40”[15]，“管道應采用焊接連接，不得用螺紋連接。當采用法蘭連接時，應提高一個壓力等級。”[15]，避免卡箍連接。在減少溶劑輸送管道系統連接點和密封點時，也減少了定期開展泄漏檢測與修復（LDAR）成本。間歇式反應罐冷卻系統“宜采取下列一種或幾種減緩措施：緊急冷卻、抑制、淬滅或澆灌、傾瀉、控制減壓”[15]，冷卻系統設計應根據反應熱情況計算。使用危險化學品過程采取技術防控措施，包括可燃（爆）物、火源和助燃物氧氣的控制[13]，“對于間歇操作且存在易燃易爆危險的工藝系統宜采取氮氣保護措施”[15]。設計中還要考慮簡潔流程步驟、簡化運行操作，采用、信息化自動化，關鍵參數設立警戒線報警等。

在產品全生命周期的其他環節，在安全風險分析基礎上同樣采用本質安全策略不斷優化，從源頭上減少危害。尤其在試車、變更等環節，要重視安全風險分析和評估。

4 降低過程安全風險的策略

本質安全數學函數S= 1 -R（p， l，s）中，R→0，S→1，因此系統的本質安全是相對的。在采用本質安全策略（本質安全技術和本質安全設計）后，殘余風險需要保護層和程序保護進一步將風險降到可接受水平。保護層包括被動保護層和主動保護層。被動保護層是指不需要人員干預，也不依賴任何支持或動力系統，如圍堰、防護距離、承壓容器；主動保護層是指需要人員或者支持系統的干預，如SIS 系統、應急管理系統（氣體和煙感報警、高低位報警、視頻監控、參數監控）。程序保護是指利用安全管理和程序，并依賴人員正確地識別、診斷和響應，如安全操作程序、特殊作業、隱患排查等。這些措施組合成降低醫藥生產過程安全風險的策略，優先順序[4]如圖2。《精細化工反應安全風險評估導則（試行）》根據失控反應風險等級和反應工藝危險度采取不同等級的保護層。本質安全策略是消除或者減少危害，而保護層和程序保護不能消除危害，只是降低危害事故的可能 性。

圖2 降低過程風險策略的優先級順序Fig.2 Priority order of the strategies in reducing process risk

5 本質安全實施關鍵要點

根據《國民經濟行業分類》，醫藥制造業（行業代碼27）包括化學藥品原料制造、化學藥品制劑制造、中成藥制造、獸用藥品制造、生物生化藥品制造等，這些制造不同程度涉及危險化學品。化學原料藥及中間體合成涉及危險化學品的危害更加突出。近幾年，我國涉及危險化學品事故頻發，危險化學品事故具有突發性強、危害大、擴散快等特點，因此醫藥企業要高度重視涉及危險化學品的本質安全。

5.1 發揮領導力作用

新安全法明確“生產經營單位的主要負責人是本單位安全生產第一責任人，對本單位的安全生產工作全面負責。”。新安全法強化了企業主要負責人的領導力作用，這也是企業實施本質安全工作需要發揮的重要力量源泉。

5.2 建立專業安全管理力量

本質安全實施工作專業性強，技術要求高，需要專業的安全技術力量。既要有專業安全技術和管理知識，又要能夠協調好工藝、設備、工程等專業力量。新安全法強調了注冊安全工程師的配備。

5.3 建立本質安全審查機制

企業要建立本質安全審查機制，成立本質安全生產小組，對工藝全生命周期審查、評估。尤其是工藝路線開發、初步設計、詳細設計、運營和變更等環節，開展安全風險分析和評估，尋找消除或者減少危害的方法、措施，建立企業本質安全的理念和文化。

5.4 確保投入

企業要確保必須的人力資源、資金和時間周期的投入。尤其在工藝研發和初步設計階段，重視新技術新裝備的選用與創新的投入。投入的成本換回的本質安全，可以成為企業競爭力和可持續發展的基礎，創造更大更多的價值。

6 結束語

本質安全是新發展理念的體現與要求。醫藥企業可以將最小化、替代、減緩、簡化四個核心本質安全策略貫徹于工藝全生命周期，在保護層和程序保護下，降低過程風險，實現本質安全。