阿帕替尼聯合伊立替康應用于晚期胃癌三線治療的療效及安全性分析

邵榮軍 葉瑞智 朱玲剛 尤光賢

我國胃癌的發病率逐年增高，死亡率居世界前三［1］，嚴重威脅人們的生命健康。由于胃癌早期的癥狀及體征缺乏特異性，患者就診時大多已是晚期，失去根治性手術機會，需接受全身系統治療，5 年生存率低于5%，預后很差。晚期胃癌二線治療失敗后，若體力狀況允許，可考慮進行三線治療。現階段關于胃癌的三線治療，仍無標準的治療方案［2］。通過探討阿帕替尼聯合伊立替康在晚期胃癌三線治療中的有效性及安全性，為晚期胃癌的三線治療提供一定的依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017 年9 月至2019 年10 月本院收治的晚期胃癌患者53 例。納入標準：均經病理組織學確診為胃癌；既往接受過鉑類、紫杉類藥物為主的化療方案且治療失敗；影像學上有至少1 個可測量病灶；無靶向治療及化療禁忌癥；KPS 評分≥70；預期生存期＞3 個月。根據三線治療方案的不同分為阿帕替尼聯合伊立替康組和阿帕替尼單藥組。阿帕替尼聯合伊立替康組22 例，男15 例，女7 例，年齡39～73 歲，中位年齡52 歲。阿帕替尼單藥組31 例，男25 例，女性6 例，年齡40～81 歲，中位年齡53 歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）阿帕替尼聯合伊立替康組：依據體表面積，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注，每2 周1 次；阿帕替尼250～425 mg/次，1 次/d，口服；2 次化療為1個療程。（2）阿帕替尼單藥組：阿帕替尼250～425 mg/次，1 次/d，口服；4 周為1 個療程。阿帕替尼的劑量可根據患者的耐受情況進行調整，每日不超過750 mg。兩組均每8 周進行一次療效評價，出現疾病進展或副反應不可耐受，則暫停治療。

1.3 療效評價 依據實體腫瘤的療效評價標準（RECIST1.1）［3］進行療效評價，分為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），有效率=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。參照CTCAE 3.0 標準評價治療相關不良反應［4］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0 統計軟件。計數資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗，等級資料采用非參數檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 阿帕替尼聯合伊立替康組平均化療4.4 個療程，總有效率為36.4%，疾病控制率為86.4%；阿帕替尼單藥組平均治療4.5 個療程，總有效率為12.9%，疾病控制率為54.8%；組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療相關的不良反應發生情況比較 阿帕替尼聯合伊立替康組的血液學毒性，如白細胞減少、中性粒細胞減少及血小板減少的發生率均高于阿帕替尼單藥組；其他不良反應，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療相關的不良反應發生情況比較［n（%）］

3 討論

晚期胃癌的主要治療手段為全身系統治療，多采用鉑類、紫衫類、蒽環類及氟尿嘧啶類等藥物的聯合使用方案，但治療有效率偏低，且毒副反應較大［5］。經過一、二線治療后，晚期胃癌患者的免疫力通常會下降，導致再次化療的耐受性降低，可供選擇的治療方案有限。多項II 期、III 期臨床研究和回顧性分析均表明，更進一步的挽救化療比最佳支持治療對患者的生存時間及生活質量更有優勢［6-8］。因此，尋找有效且可耐受的治療方案，對晚期胃癌二線治療失敗后的患者具有一定的臨床意義。

我國自主研發的分子靶向藥物阿帕替尼，是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過選擇性抑制血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2），c-kit、c-src 和ret酪氨酸激酶活性，從而達到抑制血管生成、抗腫瘤生長的作用，在多種腫瘤治療中顯示出有效的抗腫瘤活性［9］，被指南推薦應用于晚期胃癌的三線及三線以上治療［10］。但阿帕替尼單藥有效率偏低，與安慰劑相比，只能提高晚期胃癌中位無進展生存期0.8 個月［11］。伊立替康為天然喜樹堿衍生物，可特異性抑制DNA 的拓撲異構酶I，通過阻斷腫瘤細胞的DNA 復制及轉錄，導致腫瘤細胞的死亡［12］，其單藥有效率約20%，且與其他化療藥物不易產生交叉耐藥［13］。研究證實，伊立替康單藥或聯合用藥均可提高晚期胃癌的生存期［14-15］。NCCN 指南推薦，伊立替康單藥或聯合用藥可用于晚期胃癌的二線或三線治療［2］。筆者通過回顧性分析阿帕替尼聯合伊立替康對比阿帕替尼單藥三線治療晚期胃癌的療效及毒副反應，結果顯示聯合治療組的有效率高于阿帕替尼單藥組，血液學毒性高于阿帕替尼單藥組，但總體毒副反應可耐受，可在體質較好的患者中推廣應用。由于本研究收集的病例數相對偏少，且作為回顧性分析，結論有一定的局限性，有待于開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機臨床研究以進一步證實聯合治療方案的有效性及安全性。