單核細胞/高密度脂蛋白比值與腦小血管病的相關性分析

姬 燕 楊榮禮 呂金峰 謝 翼 丁 鑫

腦小血管病(cerebral small-vessel disease, CSVD)是指由于腦血管和腦實質結構改變所引起的各種臨床表現、病理過程、神經影像學特征的綜合征。在所有缺血性腦血管疾病中，CSVD占缺血性腦卒中的25%，而且CSVD也使患者發生腦卒中的風險增加。此外，CSVD是老年人功能喪失、殘疾和認知能力下降的主要原因[1]。

單核細胞/高密度脂蛋白比值(monocyte/high density lipoprotein ratio，MHR)是近年來發現的一種新的炎性標志物[2,3]。單核細胞作為一種獨特的白細胞參與了炎性反應的各個階段，在炎性反應中起到了非常重要的作用[4]。相反，高密度脂蛋白主要通過逆向轉運膽固醇，阻止單核細胞黏附在動脈壁上，減少內皮細胞黏附分子的轉運和表達從而達到抗炎、抗動脈粥樣硬化的特性[5]。因此MHR是一個綜合了炎癥與血脂的指標，與全身性炎癥和血管內皮功能障礙有關。已有證據表明，炎癥是腦小血管病的發病機制之一，在CSVD發生、發展中發揮重要作用[6]。目前關于MHR的研究多集中在冠心病、腦卒中、糖尿病并發癥等方面，較少在CSVD中進行相關研究[7～9]。因此本研究主要探討了MHR與腦小血管病患者及其嚴重程度的相關性，旨在為腦小血管病患者的早期預防及診療提供參考。

對象與方法

1.研究對象：選取2018 年 9 月～2020 年 9 月徐州醫科大學附屬醫院神經內科收治的CSVD患者400例作為觀察組，對照組隨機選取同期住院且符合排除標準的非CSVD患者200例。觀察組入選標準：①符合腦小血管病診斷標準[10]；②行腦部磁共振(MRI)的檢查，MRI上至少有1種典型CSVD表型；③年齡≥50歲。排除標準：①既往有顱內外大血管病變、顱腦外傷、顱內腫瘤、合并大面積腦梗死、腦出血病史等；②機體有急性或慢性炎癥者；③惡性腫瘤，有嚴重的臟器衰竭；④自身免疫性疾病、中毒、脫髓鞘疾病、遺傳變性、腦積水等明確原因所引起的影像學改變；⑤服用降脂藥者。

2.數據收集:記錄患者性別、年齡、是否合并高血壓、糖尿病以及實驗室檢查(包括血常規、血脂、FIB、HCY)等。實驗室檢查項目采集受試者空腹靜脈血，并計算 MHR(MHR=單核細胞/高密度脂蛋白)。

3.影像學檢查:總CSVD負荷評分標準如下：(1)腔隙:定義為一個圓形或卵圓形、皮質下充滿液體的空洞(信號類似腦脊液)，T1加權為低信號，T2加權為高信號，直徑≥3mm、<15mm的病灶。(2)腦微出血：在GRE圖像上表現為<10mm的點狀低信號病變。(3)腦白質高信號：腦室周圍或深部腦白質高信號依據Fazekas評分系統確定腦白質高信號的程度。腦室周圍腦白質Fazekas評分為3分或深部腦白質≥2分提示高級別腦白質病變。(4)血管周圍間隙：定義為基底節區T2加權成像上<3mm的點狀和(或)線狀高信號病變。基底節區2～4級PVS被定義為高級別血管周圍間隙。根據上述4種頭顱MRI的影像學標志物，每項達到標準計1分，CSVD總負荷評定為 0～4 分[11]。根據總CSVD得分將患者分為3組：輕度組(0～1分)、中度組(2分)、重度組(3～4分)。所有獲得的影像學圖像均由兩名神經影像學專家采取完全隨機閱讀的方式對影像資料按照CSVD專家共識進行盲審，如有意見不統一，則共同商議決定[10]。

結 果

1.對照組與觀察組臨床資料比較:兩組患者年齡、性別、高血壓比例、糖尿病比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者單核細胞與高密度脂蛋白比值(MHR)、單核細胞(M)、高密度脂蛋白(HDL)、同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原(FIB)比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.按嚴重程度分組的3組患者的臨床資料比較:3組患者性別、糖尿病比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)；3組患者高血壓比例、年齡、MHR、M、HDL、HCY、FIB比較，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

3.觀察組發生CSVD的影響因素分析：以發生CSVD為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量進行多因素Logistic回歸分析。MHR、FIB、HCY是發生CSVD的危險因素，HDL是發生CSVD的保護因素(P<0.05，表3)。

表3 CSVD的多因素Logistic回歸分析

4.CSVD患者嚴重程度的影響因素分析：以CSVD的嚴重程度為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量進行有序Logistic回歸分析。MHR、高血壓、年齡、FIB、HCY是影響 CSVD患者嚴重程度的危險因素，HDL是影響 CSVD患者嚴重程度的保護因素(P<0.05，表4)。

表4 影響CSVD嚴重程度的有序Logistic回歸分析

5.MHR對CSVD的評估價值：ROC曲線分析結果顯示，MHR的ROC曲線下面積為0.797(95%CI：0.763～0.829，P=0.000),當分界值為0.24時，敏感度和特異性分別為69.25%和78.00%(圖1)。

圖1 MHR診斷CSVD的ROC曲線

討 論

隨著神經影像學技術的發展和普及，大量CSVD病例被識別和發現，日益受到臨床醫生的重視。目前，CSVD的發生機制尚不明確，相關研究認為炎性反應、彌漫性血管內皮損傷是引起CSVD的主要病理機制。炎性反應主要通過介導內皮功能障礙、破壞緊密連接蛋白、重塑細胞外基質、激活膠質細胞等途徑參與到 CSVD 的發生、發展過程中[12]。

單核細胞參與促炎性細胞因子的釋放，激活的單核細胞通過調節炎性細胞因子介導炎癥與氧化應激過程，同時也參與機體內源性炎性反應[13]。Rouhl等[14]研究發現，單核-吞噬細胞的活化標志物新蝶呤在CSVD患者中表達增高，表明活化的單核-吞噬細胞在CSVD的病理生理中發揮重要作用。隨年齡增加，單核細胞對炎癥的抵抗力下降，且會向炎癥表型轉化。位于中樞神經系統的小膠質細胞來源于單核細胞，小膠質細胞/巨噬細胞的激活會釋放蛋白酶和自由基，參與CSVD的炎癥過程，對細胞外基質和神經血管單元產生不可逆性損害[15]。而HDL及其主要蛋白質成分載脂蛋白A1抑制CD11b的激活，通過單核細胞抑制炎性反應。低HDL水平可誘導單核細胞CD16水平上調，進而導致促炎型單核細胞水平升高[16]。也有相關研究表明，CSVD患者HDL水平較無CSVD患者降低。王亞男等[17]關于腦小血管病患者認知功能的相關性研究中說明認知功能受損的CSVD患者中HDL水平顯著低于對照組，且HDL是CVSD患者認知功能障礙的保護因素。本研究結果也表明，CSVD患者HDL較對照組降低且是CSVD患者及嚴重程度的保護因素。目前關于HDL與CSVD的研究較少，推測HDL參與CSVD的機制可能是由于其具有保護血管內皮、抵抗炎癥等作用。MHR結合了兩種常規的生物學指標，被認為是一種可以反映體內炎癥的生物學標志物。本研究將MHR作為一種炎性標志物與CSVD的發病機制相聯系。同時MHR也與動脈粥樣硬化性疾病相關，CSVD與動脈粥樣硬化有共同的危險因素。多因素Logistic回歸分析表明，MHR是CSVD的危險因素。ROC曲線顯示MHR的ROC曲線下面積為0.797(95% CI：0.763～0.829，P=0.000),敏感度和特異性分別為69.25%和78.00%，具有良好的診斷價值。

由于CSVD相對于普通卒中臨床癥狀輕、病死率低，CSVD的發生常被忽視，特別是在早期。因此，神經影像學已經成為診斷CSVD和無癥狀神經血管疾病的重要工具。CSVD患者常表現為多種影像學表型共存[18]。本研究參照相關文獻對CSVD的影像學特征進行評估，獲得總CSVD負荷評分。該評分用來評估CSVD對大腦的整體影響，而不是只單獨評估其中一種影像學表現，有助于CSVD的量化和分層。高CSVD負荷可導致神經血管網絡受損、神經退行性病變，對腦卒中后恢復及預后產生不利影響[19]。本研究結果顯示，MHR是影響CSVD患者嚴重程度的危險因素，MHR值越高，可能預示著CSVD患者的臨床癥狀可能會更嚴重。在CSVD患者中應關注此生物學標志物，以期在早期階段通過目前調脂方面使用廣泛的他汀類藥物、HDL-C靶向治療及抗炎等相關治療措施進行干預，延緩CSVD的進展，提高患者的生存質量。

目前研究較多的CSVD相關炎性標志物主要包括C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素6、脂蛋白相關磷脂酶A2等炎性細胞因子。但是傳統炎性標志物的成本高，難以解釋異常結果以及可能的進一步檢測限制了其臨床應用。而MHR可以通過常規檢查的白細胞亞群、高密度脂蛋白膽固醇計算出來，是容易獲得的炎性標志物，具有更廣泛的應用。

綜上所述, MHR升高是CSVD患者及嚴重程度的獨立危險因素,且MHR對CSVD具有一定的診斷價值。但本研究是單中心回顧性研究,未來還需多中心、前瞻性研究進一步探討MHR與CSVD患者的關系。