2型糖尿病合并骨質疏松患者骨代謝標志物特點及分析

張婷婷 周冬梅

隨著人口老齡化的進展，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨質疏松(osteoporosis，OP)的發生率不斷提高，成為危害健康的重大公共衛生問題。糖尿病合并骨質疏松多由糖代謝性因素導致骨量減少，骨組織微結構改變，骨強度降低、脆性增加，是糖尿病在骨骼系統出現的慢性嚴重并發癥之一[1]。疾病早期癥狀隱匿，多在輕微外力導致骨折后才被發現，是糖尿病致殘率最高的疾病之一[2]。國際上常采用雙能X線吸收檢測儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)作為測定骨密度(bone mineral density，BMD)的金標準，但由于BMD檢查存在滯后性，其對早期骨量減少的敏感度低，且僅能反映骨質量的變化，不能完全反映骨強度，也不能反映骨骼內有機成分的變化情況[3，4]。相比而言，骨代謝標志物(markers of bone metabolism，MBM)可反映早期骨代謝狀態，其中反映骨代謝轉化的指標稱為骨轉化標志物(biochemical bone turnover markers，BTMs)。

目前，關于糖尿病是否影響骨質疏松患者骨代謝指標仍存在爭議，尚需進一步探討。本研究旨在通過分析糖尿病合并骨質疏松患者的臨床資料，比較糖尿病合并骨質疏松患者與單純骨質疏松患者骨代謝標志物變化情況，探討糖尿病合并骨質疏松患者骨代謝特點，分析其危險因素，為糖尿病合并骨質疏松患者的臨床治療提供新思路。

對象與方法

1.研究對象：選取2015年3月～2021年3月在徐州醫科大學附屬醫院住院的骨質疏松患者66例作為研究對象，根據其是否患有T2DM分為糖尿病合并骨質疏松組30例(糖尿病組)和單純骨質疏松組36例(非糖尿病組)。

2.入組及排除標準：(1)入組標準：OP診斷標準符合1994年WHO推薦標準進行劃分：T值>-1SD為骨量正常，-2.5SD

3.資料采集：記錄患者的性別、年齡、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和既往病史，計算體重指數[BMI=體重(kg)/身高(m)2]。禁食8h后，于次日清晨抽取患者空腹肘靜脈血，檢測骨代謝標志物[甲狀旁腺激素(PTH)、骨堿性磷酸酶(bALP)、Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TP1NP)、β-膠原特殊序列(β-CTX)、骨鈣素(OC)、25羥基維生素D(25OHD)]、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、堿性磷酸酶(ALP)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血鎂(Mg)等相關指標。采用DXA檢測所有患者腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward′s三角、大粗隆、全髖的BMD值。本研究方案經由徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會批準(批號：XYFY2021-KL123-01)。

結 果

1.兩組患者一般情況及骨密度指標比較:本研究共納入66例患者，根據患者是否合并2型糖尿病分為糖尿病組30例患者，非糖尿病組36例患者。除BMI之外，兩組患者的一般情況及骨密度指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

2.兩組實驗室參數比較:兩組患者ALP、TC、TG、HLD-C、LDL-C、UA、TP1NP、OC、β-CTX、比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與非糖尿病組比較，糖尿病組PTH、25OHD、Ca、Mg降低，bALP、BMI、FBG升高，差異均有統計學意義(P<0.05，表2)。

3.糖尿病合并骨質疏松患者危險因素的Logistic回歸分析：以T2DM為因變量，以單因素分析結果顯示差異有統計學意義的指標為自變量，擬納入BMI、25OHD、bALP、PTH、FBG，進行Logistic回歸分析。PTH、25OHD、FBG是糖尿病合并骨質疏松患者的獨立危險因素，糖尿病組患者血糖更高，維生素D、PTH缺乏更嚴重(P<0.05，表3)。

表3 糖尿病合并骨質疏松危險因素的Logistic回歸分析

4.糖尿病合并骨質疏松組各指標與骨密度之間的相關性:在糖尿病合并骨質疏松組中，分別以PTH、25OHD、FBG為因變量，以腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward′s三角、大粗隆、全髖骨密度為自變量，Pearson相關分析結果顯示，2型糖尿病合并骨質疏松患者的L1～2骨密度與甲狀旁腺激素呈正相關(P<0.05，表4)。

表4 糖尿病合并骨質疏松組各指標與骨密度之間的相關性

討 論

隨著我國社會經濟發展和人口老齡化的進程，糖尿病在群體的發生率較前明顯上升，相關研究表明，糖尿病患者更易并發骨質疏松，嚴重影響糖尿病患者的生活質量[5]。糖尿病合并骨質疏松發病機制較復雜，可能與胰島素缺乏、長期高血糖狀態、糖基化終末產物、骨微血管損傷、激素水平變化、慢性炎癥及降糖藥物使用等有關[6]。對T2DM患者而言，BMD增高、降低或者不變的結果國內外文獻均有報道[7～10]。本研究發現，與非糖尿病組比較，除大粗隆外，各個部位骨密度均較糖尿病組略低，大粗隆較糖尿病組略高，但差異無統計學意義。

骨代謝標志物可大致分為骨代謝調控激素(維生素D及其代謝產物、PTH等)和骨轉化標志物。骨轉換標志物可分為骨形成標志物和骨吸收標志物，TP1NP是成骨細胞Ⅰ型原膠原聚合成Ⅰ型膠原過程中釋放的副產物，而β-CTX則是Ⅰ型膠原分解代謝過程中的產物[3,11 ]。由于TP1NP、β-CTX特異性、穩定性較好，目前推薦其為首選的骨形成、骨吸收標志物。OC由成骨細胞分泌，除了能反映成骨細胞的活性外，更多的是反映骨轉化水平的綜合狀態[12]。骨礦化過程中，ALP可通過水解磷脂釋放無機磷，使局部磷濃度升高，利于骨形成，多用于評價骨形成指標，但因其在多個組織中存在，對骨組織敏感度和特異性差。與之相比，bALP具有較高的骨組織特異性，在骨代謝性疾病中使用更廣泛[13]。

血清鈣及磷反映體內鈣離子與磷酸根離子的情況，二者受PTH、降鈣素(CT)、維生素D的嚴密調控[14]。既往研究認為，T2DM患者的骨代謝異常是由于骨吸收更顯著，骨轉化率下降導致[15]。但在本研究中糖尿病與非糖尿病兩組的TP1NP、OC、β-CTX比較，差異無統計學意義，提示當兩組研究對象骨質疏松程度相仿時，糖尿病組患者其成骨狀態及破骨狀態較非糖尿病組患者比較，差異無統計學意義。與非糖尿病組比較，糖尿病組的Ca、Mg降低，這可能是T2DM患者機體存在全身性代謝紊亂，高血糖引起滲透性利尿，導致尿鈣、磷、鎂排泄增加，同時抑制腎小管對鈣、磷、鎂的重吸收，使機體處于負鈣平衡[16，17]。

維生素D和PTH是重要的骨代謝調控激素。維生素D一方面可促進成骨細胞的合成和礦化，另一方面可抑制部分破骨細胞的活性。維生素D缺乏會導致骨質疏松，增加骨折的風險[18]。由于25OHD不受飲食和生理節律影響的特性，臨床上常使用25OHD反映機體維生素D營養情況。國際上建議，25OHD低于20ng/ml判為維生素D缺乏，20～30ng/ml為維生素不足[4]。本研究中兩組患者25OHD均低于該水平，與非糖尿病組比較，糖尿病組25OHD水平更低，差異有統計學意義。提示糖尿病組患者體內維生素D缺乏更嚴重，這與既往大量研究結果相符，考慮可能與糖代謝紊亂影響維生素D吸收相關，此外維生素D羥化需要鎂，鎂缺乏可導致維生素D吸收抵抗，本研究中可見糖尿病組患者Mg較非糖尿病組患者明顯下降。同時，也有研究顯示維生素D缺乏就是糖尿病合并骨質疏松的危險因素[19]。

PTH是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的，PTH與維生素D相互作用，維持血鈣水平的穩定性。既往研究認為，T2DM的高血糖引起的滲透性利尿促使鈣、磷、鎂排除體外，從而導致血液中的鈣濃度降低，刺激PTH分泌增加，25OHD水平減低會引起繼發性PTH升高，導致骨質疏松。但在本研究中，與非糖尿病組比較，糖尿病組的Ca、25OHD水平減低，但同時PTH水平也減低，這與當前研究存在很大的差異，提示對于骨質疏松程度相仿的兩組研究對象，T2DM患者可能同時存在PTH缺乏。選取糖尿病組患者為研究對象，以PTH為因變量，以腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward′s三角、大粗隆、全髖的骨密度為自變量，Pearson相關分析結果顯示，PTH與L1-2骨密度呈正相關，提示T2DM隨著PTH的減低，L1～2骨密度越低，骨折風險增加。本研究中女性患者(61例)明顯多于男性患者(5例)，且均為絕經后婦女，相關調查提示，腰椎是老年婦女骨質疏松性骨折好發部位，這與本研究結果一致[20]。英國骨質疏松防治指南指出，對于絕經后女性，甲狀旁腺素類似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)建議用于骨折風險極高患者，特別是椎體骨折高風險患者[21]。由此，對于糖尿病合并骨質疏松患者，PTHa補充替代治療不失為一種很好的治療方法。

PTHa是目前臨床上促進骨形成的代表性藥物，通過刺激成骨細胞活性，促進骨形成，改善骨質量，同時可降低椎體和非椎體骨折的發生風險。本研究中糖尿病組患者PTH較非糖尿病組患者明顯降低，差異有統計學意義。同時，Pearson相關結果提示，T2DM患者PTH與L1～2骨密度呈正相關，提示對于糖尿病合并骨質疏松患者，或許可在常規治療的基礎上，加用PTHa補充替代治療，以減少腰椎骨折風險。

綜上所述，25OHD、PTH、FBG是糖尿病合并骨質疏松患者的獨立危險因素。因此，對于糖尿病患者，一方面需要積極控制血糖，減緩骨量的丟失，另一方面需提供更為積極的替代或維持方案補充維生素D。最后，可在結合患者經濟情況的前提下，使用PTHa補充治療。

本研究存在一定的局限性，首先本研究系回顧性研究，納入研究的患者人數較少，且沒有控制不同降糖方案等其他混雜因素，另外，本研究中的研究對象缺少糖化血紅蛋白的檢測。目前關于PTHa的研究較少，后期需要開展大樣本量、多中心的研究，為2型糖尿病合并骨質疏松患者的治療提供新思路。