改良遠端缺血預處理對冠狀動脈旁路移植術患者心肌損傷的保護作用

張連芹 劉金東

冠脈動脈旁路移植術(coronary artery bypass surgery，CABG)是目前臨床上治療冠心病的主要方法，根據患者血管腔阻塞的程度以及心功能狀態，相當一部分患者需要在體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)輔助下進行手術，但在體外循環期間，由于心臟停跳，心肌發生缺血缺氧，恢復血流再灌注時可發生嚴重的缺血再灌注損傷，導致患者術后并發癥發生率增加。遠端缺血預處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是在組織發生缺血前，通過對患者肢體進行間斷的血流阻斷與開放，可產生早期和延遲的器官保護作用[1]。本研究擬實施改良肢體RIPC，通過增加肢體RIPC的預處理次數，觀察其對心肌損傷的保護作用，為臨床應用提供依據。

資料與方法

1. 一般資料: 本研究獲徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會批準(XYFY2016-KL035-01)并進行臨床試驗注冊(NCT-03010839)，患者均簽署知情同意書。選擇筆者醫院擇期行CABG患者162例，患者年齡45～70歲，體重 46～85 kg，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：①有嚴重外周血管閉塞性疾病；②本次手術為不停跳冠狀動脈旁路移植術(off pump coronary artery bypass grafting，OPCABG)手術；③術前心臟超聲顯示射血分數<30%；④術前患者有置入心臟起搏器或除顫器；⑤術前有嚴重的肝腎衰竭。將患者隨機分為改良遠端缺血預處理組(R組)和對照組(C組)，每組81例。

2.方法:患者入室后監測心電圖、脈氧，局部麻醉下行左橈動脈穿刺置管測壓。麻醉誘導：靜脈注射依托咪酯0.3mg/kg，咪達唑侖0.05mg/kg，舒芬太尼1μg/kg，羅庫溴銨1mg/kg。氣管插管后行機械通氣，VT6～8ml/kg，RR 10～12次/分。麻醉誘導后行右側頸內靜脈穿刺置管測壓，監測鼻咽溫、直腸溫，置入TEE探頭行術前與術中評估。麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚4～8mg/(kg·h)和順阿曲庫銨0.08～0.12mg/(kg·h)。本研究根據參考文獻[2]，R組給予遠端缺血預處理措施，C組為對照組，R組分別于術前24h、術前12h、麻醉誘導后進行改良肢體RIPC處理，每次在患者右上肢上臂綁上止血帶，對止血帶進行充氣加壓至無法觸及肱動脈搏動，持續5min阻斷上肢血流，然后將止血帶放氣使其再灌注5min，此過程進行3個周期。C組不進行任何操作。手術均采用標準胸骨正中切口，建體外循環前予以肝素1.5mg/kg，測ACT >480s后開始體外循環。阻斷主動脈后，從主動脈根部灌注冷血停搏液(晶體∶血液=1∶4，總體積約1L，每隔30min灌注1次)，順行灌注約18ml/kg。遠端吻合完畢后開放主動脈，心臟自動復跳或起搏心率，待近端吻合完畢后進行TEE評估心功能，予以魚精蛋白1∶1拮抗。

3.觀察指標: 本研究主要觀察指標為肌鈣蛋白I(cTnI)含量，次要觀察指標包括心臟復跳方式和再灌注心律失常發生率，術后30天的并發癥發生率。分別于術前及術后1、6、12、24、24及48h采集靜脈血2ml置于EDTA抗凝管中，離心10min后取上清液，檢測肌鈣蛋白I(cTnI)含量濃度，記錄心臟復跳方式和再灌注心律失常發生率，記錄患者術后30天的并發癥發生率。

結 果

C組與R組48h內肌鈣蛋白的平均值分別為30.1ng/ml和27.7ng/ml，以檢驗效能為80%，α為0.05，利用PASS軟件計算出樣本量為162例。

本研究共納入194例患者，其中有32例患者被剔除出組，其中4例有嚴重外周血管疾病，5例患者術前射血分數<30%，3例患者術前置入心臟起搏器，16例患者術中改為不停跳冠脈旁路移植術，4例患者術后失隨訪。最終共納入患者162例，兩組分別為81例。兩組患者在性別、年齡、BMI、射血分數(EF)、術前合并癥、心臟功能、術前用藥等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

兩組患者主動脈阻斷時間、手術時間、心臟停搏液灌注量、搭橋數量、橋血管流量等比較，差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組患者臨床指標比較

兩組患者機械通氣時間、住院時間比較，差異無統計學意義(P>0.05，表3)。與C組比較，R組患者cTnI>20ng/ml和cTnI>30ng/ml人數減少，R組自動復跳率高，再灌注心律失常發生率低(P<0.05)。

表3 兩組患者術后指標比較

兩組患者T0～T2時cTnI濃度比較，差異無統計學意義(P>0.05，表4)，與C組比較，R組T3～T5時cTnI濃度降低(P<0.05)。

表4 兩組患者cTnI濃度比較

在術后30天的并發癥發生率比較，兩組患者在死亡數、心肌梗死、腦卒中、腎衰竭等發生率方面比較，差異無統計學意義(P>0.05，表5)。

表5 兩組患者術后30天并發癥發生率比較[n(%)]

討 論

冠心病是全球范圍內引起患者死亡的主要原因，其發生率與病死率呈逐年上升的趨勢[3]。冠心病是由于血管腔的狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧甚至壞死，因此冠心病患者的冠狀動脈儲備能力很低，易出現心肌氧供需平衡障礙，進一步加重心肌缺血損傷的程度[4]。體外循環下冠脈搭橋術是一種用于治療心肌梗死、心肌缺血等缺血性心臟病的主要方法，通過血運重建改善心肌冠脈血流灌注，恢復缺血心肌組織的收縮功能。

臨床上根據患者血管病變的范圍、血管腔阻塞的程度、患者心功能狀態，往往需要在體外循環下進行CABG手術。然而在體外循環中，由于低體溫、主動脈阻斷、術中停跳導致心肌發生缺血，主動脈開放后的血液再灌注會使心肌受到不同程度的損傷，因而體外循環下CABG手術中的心肌保護措施顯得尤為重要[5]。

研究表明，肢體RIPC對心肌缺血再灌注損傷有保護作用，肢體RIPC主要是通過外科止血帶或者袖帶，對患者肢體進行數次短暫的缺血處理，使肢體局部產生一系列的炎性細胞因子，進而激活一系列的信號轉導通路而產生心肌保護作用。RIPC的保護作用存在兩個時間窗。早期相在預處理后即刻產生，維持2～3h，主要是增加心肌缺血的耐受性，作用短而有效，晚期相在預處理后24h產生，維持48～72h，此期RIPC不僅提高對缺血的耐受力，還能防止心肌頓抑，作用時間較早期相更為持久[6]。相關研究表明，肢體RIPC可以降低心肌肌鈣蛋白、心肌酶的濃度從而產生心肌保護作用[7～9]。但近年來隨著大樣本、多中心的臨床研究發現，肢體RIPC對器官的缺血再灌注損傷并無保護作用，因而有關肢體RIPC的臨床效果目前尚不確定[10～12]。通過文獻分析，筆者認為導致研究結果出現差異的主要原因可能是缺血預處理時間過短造成的，RIPC的心肌保護作用可能與缺血刺激的強度存在密切的關系，刺激強度不足可能無法獲得有效的心肌保護效果。本研究中采用改良肢體RIPC處理措施，在術前24h即開始干預，增加預處理的次數，使RIPC產生多個保護時間窗的重疊，從而產生最大的保護效應。

目前國內外研究的都是單次缺血預處理對心肌損傷的影響，且研究結果存有爭議，本研究探討多次肢體RIPC的心肌保護作用。與C組比較，R組術后48h內cTnI的濃度明顯降低。肌鈣蛋白主要有3種亞型，即肌鈣蛋白C(cTnC)、肌鈣蛋白T(cTnT)與肌鈣蛋白I(cTnI)，cTnI主要存在于心肌細胞中，是反映心肌損傷比較特異性和敏感度的指標，心肌損傷后cTnI會明顯升高[13]。本研究中R組術后cTnI濃度明顯降低，cTnI>20ng/ml與cTnI>30ng/ml的人數較對照組明顯減少，表明改良肢體RIPC可以降低心肌損傷的程度從而對心肌產生保護作用。

本研究中R組心肌自動復跳率增高，再灌注心律失常發生率降低，表明改良肢體RIPC能夠促進心肌功能的快速恢復，對圍術期心肌損傷有一定的保護作用。但患者術后30天的相關并發癥差異無統計學意義，可能與樣本量不足有關，本研究中樣本量主要根據主要觀察指標cTnI計算，后期研究會繼續增大樣本量來觀察改良肢體RIPC對心臟手術患者長期預后的影響。

綜上所述，改良肢體RIPC對CABG手術患者有一定的心肌保護作用。本研究中采用改良遠端缺血預處理的措施，通過增加其預處理的干預次數，充分利用多次預處理所產生的多個保護效應時間窗的銜接，為心臟手術患者圍術期重要臟器保護提供一個新的簡便易行的方法。