4例B型兒童尼曼-匹克病的臨床特點分析及文獻復習

覃瑩瑩 單慶文

【關鍵詞】 尼曼匹克病;SMPD1基因;兒童

中圖分類號：R596.1?? 文獻標志碼：B?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.014

尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，屬先天性糖脂代謝性疾病，其特點是脂類過量，主要是鞘磷脂和膽固醇累積于患者的肝臟、脾臟、肺臟、骨髓甚至腦部等重要器官，導致出現臨床癥狀輕重不同的一組疾病。NPD可分為A、B、C三型，其中A型和B型均由編碼酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）的SMPD1基因突變導致，C型則因NPC1或NPC2基因突變導致。國外已有的研究數據顯示，A/B型合并發病率在0.5/10萬～1/10萬[1]。為了提高對本病的認識，現總結廣西醫科大學第一附屬醫院收治的4名兒童尼曼-匹克病B型患者的臨床資料，并結合文獻復習，分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集廣西醫科大學第一附屬醫院2012年1月至2019年7月收治的4例NPD患兒資料，均為男性，就診年齡1歲3個月～2歲7個月，病程為2個月～1年3個月，4例患者均為NPD-B型，均無家族史。

1.2 方法

收集4例患兒臨床資料進行回顧性分析，包括年齡、性別、家族史、病程、臨床表現、治療方案、隨訪結果、血常規、肝功能、血脂分析、腹部B超、骨髓細胞形態學檢查、基因檢測等。

1.3 NPD-B型臨床診斷標準

對于肝脾腫大伴肝功能異常、血小板減少、間質性肺疾病、血脂異常，尤其是高密度脂蛋白膽固醇血清水平降低、低密度脂蛋白膽固醇升高及高甘油三酯血癥的患者應高度懷疑NPD-B型。骨髓細胞學檢查發現典型的尼曼匹克細胞可協助診斷，患者的酸性鞘磷脂酶活性（外周血淋巴細胞或皮膚成纖維細胞培養）低于正常值的10%或 SMPD1基因分析檢出2個等位基因已知致病變異即可診斷為A/B型尼曼-匹克病，再根據是否出現神經系統癥狀來區分該病為NPD-A型還是NPD-B型。

2 結? 果

2.1 臨床表現

4例患者均有不同程度的肝臟、脾臟腫大，3例患者有腹部膨隆，3例患者表現為生長發育遲緩，3例患者表現有咳嗽，4例患者均無黃疸及肌張力異常。

2.2 實驗室檢查

4例患者均行血常規檢查，白細胞降低1例，輕度貧血3例，血小板降低1例;4例患者均行肝功能檢查，ALT升高3例，AST升高4例，總膽汁酸升高3例;4例患者行血脂檢查，膽固醇升高2例，甘油三酯升高4例，低密度脂蛋白膽固醇升高2例，高密度脂蛋白膽固醇降低3例。

2.3 影像學檢查

4例患者行腹部超聲檢查均提示肝臟、脾臟腫大，其中1例患者合并右腎萎縮。3例患者行胸部影像學檢查（1例胸片，2例肺部CT），其中胸片表現為肺紋理粗，1例肺部CT表現為右肺上葉尖后段及兩肺下葉背段炎癥，1例肺部CT表現為兩肺各葉見斑片狀密度增高影及磨玻璃影，并可見小葉間隔增厚、邊緣模糊，呈鋪路石征。

2.4 骨髓細胞學檢查

4例患者行骨髓細胞學檢查，其中3例可找到尼曼匹克細胞（圖1A、B），1例表現為反應性骨髓象（粒系成熟遲緩）。

2.5 肝臟組織病理檢查

3例患者行肝臟組織穿刺活檢，在病理檢查中均發現泡沫細胞（見圖2），肝臟組織病理均有不同程度的炎癥和纖維化表現。

2.6 基因結果

有1例患者（例4）行基因檢測發現SMPD1基因上的兩個突變c.1493G>C（p.R498P）、c.1826_1828del（p.609_610del）。見圖3A、B。位點1突變的染色體位置為chr11：6415434，位點2突變的染色體位置為chrll：6415767，轉錄本NM_000543，位于第6個外顯子。見表1。

3 討? 論

尼曼-匹克病B型是SMPD1基因突變所致，該基因定位于第11號染色體（11p15.4），含6個外顯子，編碼的蛋白是酸性鞘磷脂酶（ASM），共629個氨基酸，到目前為止，已經報道了170多種不同的導致疾病的SMPD1突變[2]，包括錯義突變、無義突變、缺失突變及剪接突變等，登記在HGMD中。ZAMPIERI等人[3]總結A/B型尼曼-匹克病人中報道的突變，發現其中錯義突變占65.4%，移碼突變占19%、無義突變占7%。而錯義突變中70%都呈現出很低的ASM活性，其余30%活性較高的大部分來源于尼曼-匹克B型患者。SMPD1基因的熱點突變在不同種群中存在很大的差異，這種基因突變上的種族差異性可能是導致尼曼-匹克病A型、B型在各種族中發病率存在極大差異的原因。國外研究[4]證實的尼曼-匹克病B型熱點突變是△R608和G242R，北非的NPD-B型患者中，87%的突變類型為p.△R608，其他種族的患者中，大部分突變類型是罕見的，僅能在單個或數個家系中檢測出。

本文例4患者檢測到的SMPD1基因上的突變位點c.1493G>C（p.R498P）、c.1826_1828del（p.609_610del）為首次報道，c.1493G>C（p.R498P）在HGMD專業數據庫和Clinvar數據庫中無收錄，但HGMD數據庫中收錄c.1493G>A（p.R498H）和c.1493G>T（p.R498L）為致病基因，兩處位點報道的疾病均為尼曼-匹克病，SIFT預測、Polyphen2預測和MutationTaster預測為D（可能有害），參考美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）基因突變解讀指南，該位點符合5條證據（PM1，PM PM5，PP3，PP4），考慮為可能致病。c.1826_1828del在HGMD數據庫中無收錄，Clinvar數據庫中顯示該位點對應的疾病和致病評級為：神經鞘磷脂/膽固醇沉積癥（致病性），該位點的人群頻率為0.000 在gnomAD數據庫中東亞人群頻率為0.00006，參考ACMG基因突變解讀指南，該位點符合4條證據（PM PM3，PM4，PP4）考慮為可能致病。上方兩個位點突變經家系驗證為復合雜合突變，此復合雜合突變符合疾病隱性遺傳模式，關聯疾病與患兒臨床表現吻合，此復合雜合突變可能導致疾病的發生。

B型NPD患者的常見臨床表現包括肝脾腫大、脾功能亢進、肝功能損害、高脂血癥和肺部受累，其他還可出現體格發育遲緩、眼底櫻桃紅斑、關節/肢體疼痛、挫傷、頭痛、腹痛或腹瀉等。國外關于NPD-B型患者10年的縱向研究[5]指出大約90%的患者以脾或肝脾腫大為主要癥狀，同時也是NPD-B型患者最常見的首發癥狀;而MCGOVERN等[6]的研究中也指出NPD-B型患者最常見的表現為脾大（78%）或肝大（73%），其他常見癥狀包括出血（49%）、肺部感染和呼吸急促（各占42%）、關節/四肢疼痛（39%），且患者脾臟的大小被證實與患者疾病的嚴重程度有關，包括可能會影響肝臟的功能、血脂的水平、身高、呼吸功能、造血功能，研究中患者中位死亡年齡為15.5歲，死亡原因包括肺炎、肝功能衰竭及出血，大多數患者在21歲前死亡，兒童病死率達19%。NPD-B型患兒中還常發現骨齡和青春期延遲，考慮與低胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平有關，這類患者生長激素水平可能低于同齡兒童。

以肝臟腫大為首發表現的NPD患者，肝臟的組織病理學檢查可以提供有關其結構方面的信息，以及肝細胞受損或纖維化的類型和嚴重程度，關系到治療方案的選擇。一篇關于17名成年人NPD-B型患者的研究[7]指出，幾乎所有患者都存在不同程度的肝纖維化，其中2名患者進展為肝硬化，而他們沒有任何肝功能衰竭的臨床癥狀。本文有3例NPD-B型患者行肝臟穿刺檢查，均發現泡沫細胞，病例1的肝組織顯示肝小葉結構不清楚，肝細胞彌漫性腫脹;病例3的肝組織顯示肝細胞索彌漫性疏松腫脹，肝竇狹窄，未見壞死，肝門管區旁可見泡沫細胞;病例4肝小葉結構存在，肝細胞體積明顯增大，小葉內見點狀壞死及小范圍碎片狀壞死，枯否氏細胞呈泡沫狀。3例患者均有不同程度的慢性肝炎和纖維化表現，其中慢性肝炎為輕度，肝纖維化為中期F 與上述文獻研究中肝組織病理學特征一致，但因病例數過少，不能確定肝纖維化程度是否與發病年齡相關，有待進一步研究。由于肝功能障礙和肝纖維化的程度可能是決定B型NPD患者預后的重要并發癥，因此未來可針對基因型和表型與肝功能障礙、肝纖維化的相關性進行更深入的研究。

B型尼曼-匹克病的藥物治療目前尚無確定性，以對癥及支持治療為主，脾臟功能亢進時可行脾切除術。異基因造血干細胞移植也是治療方法之一，能阻止內臟的進展及早期死亡[8]。一種稱為olipudase alfa的人重組酸性神經鞘磷脂酶替代療法有望治療NPD-B型，動物試驗中顯示有效地提高了ASM酶的活性，減緩及逆轉了對內臟器官的損害[9]。目前關于酶替代治療在兒童和成人患者中分別進行Ⅱ期和Ⅱ/Ⅲ期的臨床試驗[10]。

總之，對于發現肝脾腫大、肝功能損害伴血脂異常的患者需考慮B型尼曼-匹克病的可能，并盡早完善基因檢測，有助于早期診斷和治療。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-06-04 修回日期：2021-08-22）

（編輯：潘明志）