富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合肝爽顆粒對乙型肝炎肝硬化門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的影響

劉 立，李俊義，劉春云，杜映榮，高建鵬，李惠敏，李衛(wèi)昆，祁燕偉，王 輝

（昆明市第三人民醫(yī)院感染科，云南 昆明 650041）

中國仍然是乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染的高流行區(qū)域，在我國引起肝硬化最主要的病因仍然是慢性乙型肝炎[1]。慢性乙型肝炎不能得到及時(shí)的控制，將會(huì)發(fā)展到肝硬化，肝組織上表現(xiàn)為肝細(xì)胞彌漫性的變性壞死，肝臟纖維化嚴(yán)重及假小葉形成，肝臟血管迂曲變形，肝臟門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)不同程度的改變[2]。肝纖維化是慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化的中間環(huán)節(jié)，部分藥物可使肝纖維化與一定程度的肝硬化實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。在抗乙型肝炎病毒治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用抗纖維化藥物是逆轉(zhuǎn)肝纖維化甚至肝硬化的關(guān)鍵。經(jīng)典的中藥制劑復(fù)方鱉甲軟肝片在不同病因引起的肝纖維中的作用已得到證實(shí)[3?4]。肝爽顆粒是抗肝纖維化的中藥制劑之一，能阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝臟功能[5]。本研究旨在研究富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合肝爽顆粒通過改善肝纖維化對乙型肝炎肝硬化門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月1 日至2019 年3 月31 日來昆明市第三人民醫(yī)院就診的門診及住院的乙型肝炎肝硬化患者200 例，隨機(jī)分成富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合肝爽顆粒組（A 組）65 例、富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組70 例（B 組）和單用富馬酸替諾福韋酯組（C 組）65 例。最終資料完整者各60 例。A 組中男性43 例，女性17 例，年齡31～60 歲，平 均47.18 歲。Child-Pugh 分 級(jí)[6]：A 級(jí)10 例，B 級(jí)30 例，C 級(jí)20 例；B 組中男性40 例，女性20 例，年齡28～56 歲，平均47.11 歲。Child-Pugh 分級(jí)[6]：A 級(jí)11 例，B 級(jí)31 例，C級(jí)18 例；C 組中男性45 例，女性15 例，年齡30～58 歲，平 均47.02 歲。Child-Pugh 分級(jí)[6]：A 級(jí)12 例，B 級(jí)31 例，C 級(jí)17 例。收集3 組性別、年齡、基因型（B 型、C 型）、總膽紅素（TB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、乙肝表面抗原水平（HBsAg）、乙肝病毒載量（HBV DNA）、門靜脈內(nèi)徑（Dpv）、門靜脈流速（Vpv）、脾靜脈內(nèi)徑（Dsv）、脾靜脈流速（Vsv）、肝硬度值（LSM）等基線指標(biāo)。本研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院論理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（NO：昆三倫2018021）。所有的患者均由本人或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合2015 年12 月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且所有患者均具有指南規(guī)定的抗病毒、抗纖維化治療的指征。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重疊感染者；合并自身免疫性肝炎、脂肪肝、藥物性肝損害及酒精性肝病者；合并有心、腦、腎和造血系統(tǒng)疾病及精神病患者；有感染、大量頑固性腹水等終未期并發(fā)癥者。

1.4 治療方法

所有患者均給予口服富馬酸替諾福韋酯片（江蘇正大天睛藥業(yè)，28 片/合，300 mg/片），300 mg/次，1 次/d；A 組加用肝爽顆粒（西安步長醫(yī)藥有限公司，3 g/袋，批號(hào)：180311），3 g/次，3 次/d，B 組加用復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，2 g/次，3 次/d）。3 組患者療程均為6 個(gè)月，治療期間密切觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 觀測指標(biāo)

治療前、治療6 個(gè)月后分別檢查患者肝功能（ALT、AST、ALB 和TBIL），并進(jìn)行Child-Pugh評分。

治療前后，均用彩色多普勒超聲檢測門靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：Dpv、Vpv；脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo):Dsv、Vsv；最大血流速度（Vmax）、腸系膜上靜脈內(nèi)徑（D）、血流方向及門靜脈側(cè)枝循環(huán)情況。并利用公式計(jì)算每分鐘門靜脈血流量（Qpv）、脾靜脈每分鐘血流量（Qsv）及Qpv/Qsv 比值的變化。先將測得的Vmax換算成平均血流速度（Vmean）（Vmean=0.57×Vmax），再計(jì)算每分鐘血流量（F）（F=Q=π/4×D2×Vmean×60）[8]。

分別在治療前、治療6 個(gè)月后采用法國ECHOSENS FIBROSCAN 儀器進(jìn)行肝硬度值（LSM，KPA）檢測。測定方法：患者仰臥位，于右腋前線和腋中線之間的第7、8、9 肋間，連續(xù)進(jìn)行10 次有效測量，取中位數(shù)為最終檢測結(jié)果。四分位數(shù)間距≥中位數(shù)1/3 和檢測成功率 <60%的結(jié)果視為失敗，應(yīng)舍去。LSM 分級(jí)[9]：F0：LSM≤5 kPa；F1：5 kPa 12.4 kPa。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，計(jì)量資料服從正態(tài)分布以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)。同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料、雙向無序分類資料均采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前基線特征

3 組間AST、Dsv 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.511，P=0.012；F=3.456，P=0.034），進(jìn)一步兩兩間進(jìn)行比較，A 組、B 組的AST 高于C 組；A 組、B 組的Dsv 寬于C 組。其余基線指標(biāo)3 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 3 組患者基線特征比較（n/ ）Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients among 3 groups（n/ ）

表1 3 組患者基線特征比較（n/ ）Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients among 3 groups（n/ ）

*P <0.05。

2.2 3 組患者治療6 個(gè)月后生化指標(biāo)及病毒學(xué)指標(biāo)的變化

A 組、B 組、C 組治療前后生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)均較治療前下降明顯（P<0.05）；A 組與B組治療后生化指標(biāo)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A 組與C 組治療后生化指標(biāo)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3 組治療后病毒學(xué)指標(biāo)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；3 組治療后Child-Pugh 分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 3 組患者治療后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及肝硬度值的變化

3 組患者治療前后比較，門靜脈血流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)、肝硬度值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A 組與B 組治療后比較，Dpv、Vpv、Qpv、肝硬度值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A 組與C 組治療后比較，門靜脈血流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)、肝硬度值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

慢性乙型肝炎是常見病、多發(fā)病。肝纖維化是慢性乙型肝炎病變發(fā)展至肝硬化的必然階段，是肝細(xì)胞發(fā)生壞死、炎癥刺激時(shí)肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的病理過程。在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積和血管再生的病理過程相互交織，相互促進(jìn)，直至發(fā)生肝硬化[2]。在這個(gè)過程中，再生的纖維結(jié)締組織、小結(jié)節(jié)壓迫鄰近的血管，使肝臟正常血管走形迂曲，血液流通受到不同程度的影響，門脈系統(tǒng)阻力漸漸增加，門脾靜脈內(nèi)徑增寬，出現(xiàn)門靜脈系統(tǒng)血液流變學(xué)的改變[10]。門脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)變化主要表現(xiàn)為Dpv 增寬、Vpv 減慢，Dsv 增寬、Vsv 減慢，進(jìn)而影響Qpv、Qsv 的變化[11]。

研究證實(shí)，核苷類藥物長期抗病毒治療通過抑制乙肝病毒、控制肝組織炎癥，減輕肝纖維化，能部分改善肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，是治療乙型肝炎肝硬化的一線藥物[12?13]。C組HBV DNA 較治療前明顯下降、生化指標(biāo)明顯恢復(fù)、LSM 明顯減低、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)不同程度的改善，證實(shí)了抗病毒治療的必要性。

而單味中藥和復(fù)方中藥制劑被證實(shí)具有良好的抗纖維化的作用[14?19]。肝爽顆粒由黨參、柴胡（醋制）、白芍、當(dāng)歸、茯苓、白術(shù)（炒）、枳殼（炒）、蒲公英、虎杖、夏枯草、丹參、桃仁、鱉甲（燙）等13 味中藥研制而成，疏肝健脾、清熱散瘀，保肝護(hù)肝、軟堅(jiān)散結(jié)。而化瘀散結(jié)藥能改善肝臟循環(huán)，抑制肝內(nèi)纖維組織的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，提高纖維組織中的微循環(huán)，增強(qiáng)纖維組織的降解，從而達(dá)到抗纖維化的作用。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，中、大劑量肝爽顆粒可明顯降低CCI4 誘導(dǎo)肝纖維化大鼠模型血清和肝組織膠原蛋白、糖原、HA 和羥脯氨酸（Hyp）水平，說明肝爽顆粒可能是通過改善膠原蛋白、非膠原糖蛋白和蛋白質(zhì)多糖等多方面的作用而達(dá)到治療肝纖維化的目的[20]；有學(xué)者認(rèn)為，肝爽顆粒能明顯抑制HSC-T6 細(xì)胞1 型膠原、3 型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1 蛋白的表達(dá)，從而抑制1、3 型膠原的合成[21]。

本研究結(jié)果表明，富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合肝爽顆粒與單用富馬酸替諾福韋酯比較，同樣治療6 個(gè)月后LSM 值A(chǔ) 組明顯低于C 組。同時(shí)，A 組Dpv 和Dsv 寬度恢復(fù)程度明顯好于C 組、Vpv 和Vsv 明顯快于C 組。表明聯(lián)合治療在逆轉(zhuǎn)肝纖維化、糾正門靜脈血流動(dòng)力學(xué)紊亂上好于單用抗病毒藥物。同時(shí)，在生化學(xué)指標(biāo)的應(yīng)答上，A 組較C 組下降更明顯，表明肝爽顆粒能舒肝健脾、保肝護(hù)肝。其可能是通過穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、抑制細(xì)胞炎癥達(dá)到降低轉(zhuǎn)氨酶的效果[22]；另外，A 組白蛋白上升水平較C 組顯著，表明肝爽顆粒能改善肝臟的儲(chǔ)備功能，提高肝臟的合成能力。

富巴酸替諾福韋酯聯(lián)合肝爽顆粒與聯(lián)合經(jīng)典的抗纖維化藥物復(fù)方鱉甲軟肝片比較，同樣治療6 個(gè)月后LSM 值A(chǔ) 組明顯低于B 組。同時(shí)，A 組Dpv、Vpv 和Qpv 恢復(fù)程度明顯好于B 組，表明肝爽顆粒對改善肝組織纖維化、糾正門靜脈血流變化好于復(fù)方鱉甲軟肝片。同時(shí)，在生化學(xué)指標(biāo)上，對于降低ALT 和AST 肝爽顆粒組也好于復(fù)方鱉甲軟肝片組，其他的生化學(xué)指標(biāo)2 組間無差異性。

聯(lián)合治療比單純應(yīng)用富馬酸替諾福韋酯治療乙型肝炎肝硬化的效果更加明顯，聯(lián)用肝爽顆粒比聯(lián)用復(fù)方鱉甲軟肝片對逆轉(zhuǎn)肝纖維化、糾正門靜脈血流紊亂更好。但本研究的樣本量偏少，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行證實(shí)。