新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的危險(xiǎn)因素及早期臨床特點(diǎn)

王 靜 ，唐蓮芳 ，顧美群 ，許小艷 ，余建華 ，何 山 ，李紫薇 ，畢 凱 ，劉麗巧 ，趙 瓊 ，米弘瑛

（1）大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671003；2）云南省第一人民醫(yī)院兒科，云南 昆明 650032）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是指新生兒因多種原因引起腸管壞死性疾病，以腹脹、便血為主要癥狀，腹部X 線平片以部分腸壁囊樣積氣為特征，是新生兒最嚴(yán)重的消化道急癥，已成為新生兒科最為棘手的問題之一[1?3]。對(duì)于NEC 的預(yù)防、早期診斷、臨床監(jiān)測(cè)和治療一直都是新生兒領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[4?5]。因此，探討新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）發(fā)生的高危因素及其早期臨床特點(diǎn)，在臨床工作中對(duì)NEC 保持高度預(yù)警，并對(duì)有高危因素的患兒盡早進(jìn)行干預(yù)，對(duì)NEC 的診治及預(yù)后具有重大意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收 集2017 年11 月22 日 至2020 年11 月22日在云南省第一人民醫(yī)院NICU 確診為NEC 的患兒95 例為NEC 組，其中Bell-Ⅰ期有19 例（20.0%），Bell-Ⅱ期 有54 例（56.8%），Bell-Ⅲ期 有22 例（23.1%），按照1∶1 配對(duì)比例，選取同期95 例非NEC 患兒作為對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：按照第5 版《實(shí)用新生兒學(xué)》NEC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及Bell 分期標(biāo)準(zhǔn)[6?7]，將出現(xiàn)下列特征：輕度腹脹、胃潴留、糞便潛血陽性，影像學(xué)表現(xiàn)為正常或輕度腸管擴(kuò)張的患兒納入可疑NEC 診斷及Bell-I 期（早期NEC）；將出現(xiàn)腹部觸痛、腸鳴音消失，影像學(xué)出現(xiàn)腸管擴(kuò)張、梗阻、腸壁積氣等即為確診病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性發(fā)育不良、遺傳代謝疾病、消化道畸形等。本次研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

本次研究采用回顧性病例對(duì)照研究方法，并收集患兒相關(guān)臨床資料及母親圍產(chǎn)期合并癥，收集臨床資料如下：（1）一般情況:性別、出生體重、胎齡、產(chǎn)式、是否為試管兒等;（2）母親圍產(chǎn)期合并癥:胎膜早破、前置胎盤、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠期合并甲減等;（3）患兒確診為NEC 前的合并癥：窒息、感染、心肌損傷、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥、機(jī)械通氣等。（4）NEC 臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)檢查等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)矯正或Fisher 精確檢驗(yàn)篩選對(duì)NEC 的發(fā)生有影響的變量，再將納入的變量進(jìn)行多因素Logsitic 回歸分析，胎齡、體重等計(jì)量資料，符合方差齊性檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，對(duì)樣本總體分布不明或者不符合方差齊性檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，而等級(jí)資料運(yùn)用Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NEC 組及對(duì)照組的一般資料對(duì)比

NEC 組患兒共95 例，其中女39 例（41%），男56 例（58.9%），順產(chǎn)39 例（41%），剖宮產(chǎn)53例（55.7%），試管兒33 例（34.7%），胎齡（32.52±3.38）周，出生體重（1.77±0.69）kg。對(duì)照組95 例，其中女46 例（48.4%），男49 例（51.5%），順產(chǎn)53 例（55.7%），剖宮產(chǎn)40 例（42.1%），試管兒10例（10.5%），胎齡38.37±2.38周，出生體重（2.92±0.63）kg。2 組患兒的剖宮產(chǎn)、試管兒、胎齡、出生體重等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 2 組患兒圍產(chǎn)期合并癥及住院期間并發(fā)癥比較

本次收集患兒母親妊娠期間合并癥，關(guān)于患兒母親圍產(chǎn)期合并癥資料均由云南省第一人民醫(yī)院產(chǎn)科提供。其中NEC 組，胎膜早破30 例（31.5%）、前置胎盤7 例（7.3%）、宮內(nèi)生長受限12 例（12.6%）、妊娠期糖尿病22 例（23.2%）、妊娠期高血壓21 例（22.1%）、妊娠期合并甲減8 例（8.4%）。對(duì)照組中患兒母親合并胎膜早破17 例（17.8%）、前置胎盤2 例（2.1%）、宮內(nèi)生長受限2例（2.1%）、妊娠期糖尿病18 例（18.9%）、妊娠期高血壓6 例（6.3%）、妊娠期合并甲減11 例（11.6%），胎膜早破、宮內(nèi)生長受限及妊娠期高血壓所占構(gòu)成比明顯高于對(duì)照組，見表2。而窒息、感染、心肌損傷、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥等所占構(gòu)成比明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表2 NEC 患兒母親圍產(chǎn)期合并癥分析[n=95，n（%）]Tab.2 Analysis of perinatal complications in mothers of children with NEC [n=95，n（%）]

表3 確診為NEC 時(shí)患兒自身合并癥分析[n=95，n（%）]Tab.3 Analysis of self complications in children with NEC[n=95，n（%）]

上述差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，是否患有NEC 作為因變量，運(yùn)用二分類Logistic回歸分析（變量賦值見表4），可知早產(chǎn)、低出生體重、感染、機(jī)械通氣等是NEC 發(fā)病的顯著預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表4 Logistic 回歸分析各變量的賦值Tab.4 Logistic regression analysis of the assignment of variables

表5 NEC 患兒可能存在的高危因素分析Tab.5 Analysis of possible high risk factors in children with NEC

2.3 早期NEC 與確診NEC 的臨床資料比較

由統(tǒng)計(jì)可知，NEC 組患兒在早期臨床表現(xiàn)中出現(xiàn)精神差有30 例（31.5%），吐奶15 例（15.7%），胃潴留53 例（55.7%），腹脹58 例（61%），僅少部分出現(xiàn)腸鳴音減弱，而出現(xiàn)糞便隱血陽性者僅11例（11.5%），而此部分患兒病情進(jìn)展快，往往病情更嚴(yán)重。此結(jié)果顯示，NEC 的早期以腹脹、胃排空延遲或者胃潴留、精神差為主要臨床表現(xiàn)。

早期NEC 組與NEC 確診組相比，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原指標(biāo)明顯低于確診組（P<0.05）見表6，為進(jìn)一步明確上述炎癥指標(biāo)與疾病進(jìn)展的關(guān)系，運(yùn)用Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，其中白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞與疾病嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，其中淋巴細(xì)胞、血小板秩相關(guān)系數(shù)均為負(fù)數(shù)，表示二者與疾病嚴(yán)重程度成負(fù)相關(guān)（P <0.05），而C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原均與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)（P<0.05），見表7。

表6 早期NEC 組與確診NEC 組炎癥指標(biāo)的對(duì)比[n=95，（）]Tab.6 Comparison of inflammatory indexes between early NEC group and diagnosed NEC group [n=95，（）]

表6 早期NEC 組與確診NEC 組炎癥指標(biāo)的對(duì)比[n=95，（）]Tab.6 Comparison of inflammatory indexes between early NEC group and diagnosed NEC group [n=95，（）]

*P <0.05。

表7 炎癥指標(biāo)與NEC 嚴(yán)重程度的Spearman 秩相關(guān)分析[n=95]Tab.7 Spearman rank correlation analysis between inflammatory indexes and NEC severity [n=95]

3 討論

壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒急腹癥中最常見的以進(jìn)行性全身和胃腸道癥狀為特征的疾病，病情進(jìn)展快，死亡率高，發(fā)病機(jī)制具有多因素性、復(fù)雜性等特點(diǎn)，目前仍然是國內(nèi)外研究的焦點(diǎn)[8]。NEC 的發(fā)生通常在喂養(yǎng)后進(jìn)行性加重，在許多情況下往往導(dǎo)致彌漫性腸壞死，最終引發(fā)敗血癥，甚至死亡。總生存率近30a 并未得到明顯改善，可能是受到目前早期NEC 缺乏特異性診斷方式的影響[2]。目前尚無NEC 的特定化驗(yàn)室檢查，早期無明顯影像學(xué)改變，主要靠臨床診斷。近些年關(guān)于NEC 的臨床研究大多忽視對(duì)于早期疾病特點(diǎn)的分析，此次研究對(duì)以往提出的NEC 高危因素進(jìn)行驗(yàn)證，并且基于以往研究的不足，針對(duì)早期NEC臨床特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)的回顧性分析，總結(jié)出早期NEC 的臨床特點(diǎn)。旨在通過掌握早期NEC 臨床的特點(diǎn)，從而對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)，這對(duì)降低NEC 的死亡率有重大意義。

早產(chǎn)一直以來都被新生兒科醫(yī)務(wù)人員密切關(guān)注，是圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的主要原因[9]。隨著醫(yī)療條件及技術(shù)水平的不斷提高，早產(chǎn)兒數(shù)量不斷增加，因此，NEC 在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[10?11]。早產(chǎn)一般伴隨著低體重，同時(shí)患兒的各個(gè)器官系統(tǒng)發(fā)育不完全，特別是極低體重嬰兒，尚未建立完整腸道屏障的微生態(tài)平衡，因其免疫功能不成熟,它們對(duì)感染的抵抗力較低，故早產(chǎn)、低體重、感染是NEC 發(fā)病的獨(dú)立高危因素是毋庸置疑的[12?13]。由于NEC 患兒中80%以上都是早產(chǎn)，而只有孕周大于34 周以上的患兒肺部才能完全發(fā)育成熟，故大部分患兒入院時(shí)或者治療中需使用呼吸機(jī)輔助通氣。故此次研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣也與NEC 的發(fā)生密切相關(guān)，呼吸機(jī)的應(yīng)用常常導(dǎo)致胃腸道脹氣，對(duì)腸壁產(chǎn)生氣壓損傷，較高氧濃度會(huì)引起腸道厭氧菌群失調(diào)，輔助呼吸同時(shí)也必須接受鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療，鎮(zhèn)靜劑的使用必然會(huì)抑制腸道的蠕動(dòng)，故呼吸機(jī)的使用是否會(huì)誘發(fā)NEC，需待進(jìn)一步研究。

研究顯示合理的腸內(nèi)喂養(yǎng)可以降低NEC 發(fā)生的機(jī)率[14]，，而新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的最新臨床治療指南中提出[15]，新生兒的喂養(yǎng)推薦首選母乳喂養(yǎng)，當(dāng)母乳不足或缺乏時(shí)推薦采用捐贈(zèng)人乳替代，或推薦使用標(biāo)準(zhǔn)配方奶。母乳是一種強(qiáng)大的TLR4 抑制劑，而TLR4 基因突變導(dǎo)致人類NEC 風(fēng)險(xiǎn)增加，多項(xiàng)研究顯示，母乳喂養(yǎng)可將降低NEC 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16?17]，，并且提倡盡早進(jìn)行腸內(nèi)喂養(yǎng)[18?19]，對(duì)病情危重的患兒采取微量喂養(yǎng)方式，嚴(yán)格控制奶量增減速度，施行邊喂養(yǎng)邊觀察，尤其密切關(guān)注其腹部體征。

NEC 的基本特征是腸道炎癥性疾病，故必然存在化驗(yàn)室炎癥指標(biāo)的變化，隨著NEC 病情的進(jìn)展，如白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（N）、淋巴細(xì)胞（L）、血小板（PLT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等會(huì)出現(xiàn)動(dòng)態(tài)反應(yīng)，且與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，故可預(yù)測(cè)病情變化[20]。既往關(guān)于NEC 患兒血常規(guī)的研究結(jié)果表明，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等與NEC 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且隨NEC 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而本次研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與病情嚴(yán)重程度并無明顯相關(guān)性，與以往研究結(jié)果并不一致。

白細(xì)胞在新生兒期間有自身的生理性特點(diǎn)，出生后隨日齡發(fā)生動(dòng)態(tài)變化[21]，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí)白細(xì)胞可出現(xiàn)升高，但當(dāng)感染嚴(yán)重時(shí)，尤其出現(xiàn)敗血癥時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)可低于5×109/L，可同時(shí)伴隨紅細(xì)胞或者血小板的下降，而此時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少比升高更有意義[22]。由于新生兒期白細(xì)胞呈動(dòng)態(tài)變化，且重癥感染會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞減少，故單獨(dú)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的多少與炎癥的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其它炎癥因子綜合評(píng)估，因此可解釋此次Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)分析中白細(xì)胞計(jì)數(shù)為何與NEC 的病情嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。綜合上述分析，可見對(duì)于早期NEC 來說，CRP 及PCT 更有利于病情的診斷，其動(dòng)態(tài)變化更有利于疾病嚴(yán)重程度的監(jiān)測(cè)。

早期NEC 腹部平片已腸腔積氣為主要表現(xiàn)，而腸腔積氣是許多消化道疾病都可出現(xiàn)的征象，包括腸梗阻、消化道畸形等，因此腹部立位X 片檢查對(duì)于早期NEC 的診斷意義并不明顯，但對(duì)臨床確診NEC 仍有重要價(jià)值。此次NEC 組研究樣本，所有患兒診斷NEC 時(shí)，均以腹部立位X 片檢查為主要影像學(xué)檢查方法，大部分表現(xiàn)為腸壁積氣、擴(kuò)張，少部分輕者僅表現(xiàn)腸道稍積氣，嚴(yán)重者伴有氣-液平面，偶有典型的門靜脈積氣征象。在早期NEC 時(shí)，僅17 例行腹部立位X 片檢查，其中8 例表現(xiàn)為腸管稍積氣，4 例表現(xiàn)為腸腔積氣稍擴(kuò)張，5 例表現(xiàn)正常。而按照Bell 分期中病情診斷為I 級(jí)有19 例（20%），表現(xiàn)為積氣擴(kuò)張者1 例，表現(xiàn)為反射性腸郁張者1 例，2 例表現(xiàn)為腸腔稍積氣，余表現(xiàn)為腸腔明顯積氣，相對(duì)于早期NEC，Bell-I 期中的患兒大部分表現(xiàn)為腸腔積氣更明顯。

近年來，由于腹部超聲技術(shù)的逐漸提高，其在NEC 的臨床診斷方面的運(yùn)用越來越頻繁[23?24]。腹部超聲可以直接觀察腸壁厚度、腸壁回聲結(jié)構(gòu)、腸蠕動(dòng)和血液灌注等動(dòng)態(tài)成像，對(duì)患兒腸壁水腫及腸道蠕動(dòng)情況相比腹部立位X 片更敏感，近年來一些國內(nèi)外研究者提出，腹部超聲對(duì)于早期NEC 診斷的靈敏度和特異性均高于腹部X 片[25?26]。盡管如此，目前NEC 的明確診斷還是以腹部立位X 片為主要診斷依據(jù)。

綜上所述，患兒在NEC 的早期主要以腹脹、胃潴留為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)伴有炎癥指標(biāo)的升高，而CRP 及PCT 相比白細(xì)胞有利于病情判斷，而早期影像學(xué)檢查往往無特征性變化，僅僅表現(xiàn)為腸道積氣，對(duì)于疾病的診斷意義并不大，但仍有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。故臨床上當(dāng)患兒同時(shí)出現(xiàn)腹脹、胃潴留、炎癥指標(biāo)升高，影像學(xué)檢查提示腸腔有積氣時(shí)，需密切關(guān)注患兒精神狀態(tài)、喂養(yǎng)情況及腹部體征，警惕NEC 的發(fā)生，必要時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)。