抗結核藥物性肝損傷患者感染指標的特征分析

陸霓虹 ，劉洪璐 ，陳楊君 ，楊 艷 ，楊永銳 ，杜映榮

（1）昆明市第三人民醫院呼吸與危重癥醫學科；2）傳染科；云南 昆明 650041）

抗結核藥物導致的肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）在臨床上較為常見，臨床發生率約為10%[1]。抗結核藥物導致的肝損傷會進一步加重耐藥結核病的發生，從而降低治愈率[2]。本研究通過收集抗結核藥物治療的肺結核患者，以及肺結核并HIV 的患者，研究炎癥指標變化與抗結核藥物性肝損傷之間的關系，期待找到疾病規律，早期發現肝損傷，及早干預，降低抗結核藥物性肝損傷對患者的危害。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取昆明市第三人民醫院2018 年11 月至2020 年11 月收治的抗結核藥物性肝損傷的患者，其中肺結核患者55 例，肺結核并HIV 患者39 例，并經醫院倫理委員會批準（倫理編號：201902312），患者按照要求入組。

1.2 觀測指標

外周血T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞計數，CD3%、CD4%、CD8%、CD4/CD8%），血清白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。

1.3 入組標準

（1）肺結核患者診斷符合衛生部2018 年版中華人民共和國衛生行業標準《肺結核診斷（WS288-2017）》的相關規定[3]；（2）HIV 抗體檢測：所有HIV 病例均經酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）初篩，陽性者送云南省疾病預防控制中心用蛋白印跡法（western blot，WB）確診，AIDS 的診斷則按中華人民共和國國家標準《HIV/AIDS 診斷標準和處理原則》[4]；（3）抗結核藥物性肝損傷診斷：患者使用2HRZE/4HR 抗癆治療方案，在抗結核治療過程中出現肝損傷，且與抗結核藥的使用直接相關，診斷符合中華醫學會結核病學分會制定的《抗結核藥物性肝損傷診治指南（2019 版）》[5]；（4）抗結核藥物性肝損傷分級及分型均按照2019 版抗結核藥物性肝損傷指南進行區分[4]。

1.4 排除標準

（1）既往有各類型肝炎（乙肝、丙肝、自身免疫性肝病、酒精肝等）患者；（2）有各類導致免疫功能低下的疾病（腫瘤、糖尿病等）；（3）接受免疫調節治療（包括激素、免疫抑制劑等）的疾病，如風濕免疫系統疾病等；（4）其他導致肝損傷及免疫功能低下的疾病。

1.5 試劑及儀器

IL-6、PCT、SAA 采用化學發光法、CRP 采用化學法、ESR 采用衛氏血沉法，試劑盒分別為羅氏試劑盒及美國R＆D 公司產品，美國Thermo-Scientific 公司產品；T 淋巴細胞亞群檢測儀器為美國BD 公司FACSCalibur 型流式細胞儀；標本用海爾4 ℃/-20 ℃冰箱保存；感染指標用羅氏411-A 全自動指標分析儀進行分析。

1.6 標本采集與檢測

確診為在接受抗結核藥物治療過程中出現肝損傷的肺結核及肺結核并HIV 感染患者，清晨空腹抽取靜脈血于抗凝及促凝采血管中。抗凝血由檢驗科免疫檢驗室工作人員完成淋巴細胞分離、染色、流式上機及T 細胞亞群結果分析；血清IL-6、PCT、CRP、SAA、ESR 檢測由生化實驗室專業工作人員檢測完成。

1.7 統計學處理

使用SPSS19.0 統計軟件完成統計分析，計量資料服從正態分布用表示，不服從正態分布用四分位間距表示。組間比較使用獨立樣本t檢驗，相關性分析采用Spearman 秩相關檢驗，P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料特點

服用抗結核藥物導致藥物性肝損傷的單純肺結核患者入組55 例，肺結核并HIV 患者39 例，患者年齡、性別、體重等一般資料差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 抗結核藥物性肝損傷的單純肺結核患者與肺結核并HIV 患者的一般資料特點（）Tab.1 Characteristics of general data of patients with simple TB and patients with TB and HIV with liver injury from anti-TB drugs（）

表1 抗結核藥物性肝損傷的單純肺結核患者與肺結核并HIV 患者的一般資料特點（）Tab.1 Characteristics of general data of patients with simple TB and patients with TB and HIV with liver injury from anti-TB drugs（）

2.2 抗結核藥物性肝損傷的肺結核患者與肺結核并HIV 患者外周血T 淋巴細胞亞群比較

肺結核并HIV 患者CD4+T 淋巴細胞計數及CD4+T 淋巴細胞比率明顯低于單純肺結核患者，兩兩比較差異具有統計學意義（P<0.05）。肺結核并HIV 患者CD4+T 淋巴細胞與CD8+T 淋巴細胞比值明顯低于單純肺結核患者，兩兩比較差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 抗結核藥物性肝損傷的肺結核患者與肺結核并HIV 患者外周血T 淋巴細胞亞群比較（）Tab.2 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets in TB patients with liver injury from anti-TB drugs and TB and HIV patients（）

表2 抗結核藥物性肝損傷的肺結核患者與肺結核并HIV 患者外周血T 淋巴細胞亞群比較（）Tab.2 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets in TB patients with liver injury from anti-TB drugs and TB and HIV patients（）

*P <0.05。

2.3 抗結核藥物性肝損傷的肺結核患者與肺結核并HIV 患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 比較

肺結核并HIV 患者CRP、ESR、SAA、PCT低于單純肺結核患者，CRP 與SAA 在單純肺結核患者中明顯升高，兩兩比較差異具有統計學意義（P<0.05）。肺結核并HIV 患者IL-6 略高于單純肺結核患者，但兩兩比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 抗結核藥物性肝損傷的肺結核患者與肺結核并HIV 患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 比較（）Tab.3 Comparison of CRP，IL-6，PCT，SSA，ESR in TB patients wit h liver injury from anti-TB drugs and TB and HIV patients（）

表3 抗結核藥物性肝損傷的肺結核患者與肺結核并HIV 患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 比較（）Tab.3 Comparison of CRP，IL-6，PCT，SSA，ESR in TB patients wit h liver injury from anti-TB drugs and TB and HIV patients（）

*P <0.05。

2.4 抗結核藥物性肝損傷的肺結核患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 與肝損傷相關性比較

CRP、IL-6、ESR、PCT 與抗結核藥物性肝損傷嚴重程度在單純肺結核患者組中無明顯相關性，但SAA 與肝損傷嚴重程度密切相關，兩者存在明顯正相關關系（P<0.05），見表4。

表4 CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 與病情嚴重程度相關性分析結果（）Tab.4 Results of correlation analysis between CRP，IL-6，PCT，SAA，ESR and severity of disease（）

表4 CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 與病情嚴重程度相關性分析結果（）Tab.4 Results of correlation analysis between CRP，IL-6，PCT，SAA，ESR and severity of disease（）

注：*P <0.05。

2.5 抗結核藥物性肝損傷的肺結核并HIV 患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 與肝損傷相關性比較

CRP、ESR、PCT、SAA 與抗結核藥物性肝損傷嚴重程度在肺結核并HIV 患者組中無明顯相關性，但IL-6 與肝損傷嚴重程度密切相關，兩者存在明顯正相關關系（P<0.05），見表5。

表5 CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 與病情嚴重程度相關性分析結果（）Tab.5 Results of correlation analysis between CRP，IL-6，PCT，SAA，ESR and severity of disease（）

表5 CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 與病情嚴重程度相關性分析結果（）Tab.5 Results of correlation analysis between CRP，IL-6，PCT，SAA，ESR and severity of disease（）

注：*P <0.05。

3 討論

抗結核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis druginduced liver injury，ATB-DILI）的發生率高，是抗結核藥物常見的毒性及不良反應[6]。因為抗結核藥物導致的肝損傷后果嚴重，部分病例因此中斷或更改抗結核治療方案，導致耐藥、復治、治療失敗，重癥ATB-DILI 還可發生患者重度或極重度肝衰竭的嚴重后果，甚至因貽誤抗結核治療，致結核病病情惡化而死亡[7]。

肺結核及肺結核并HIV 感染患者均具有一定的免疫功能低下的表現[8]，但是否免疫功能低下促進ATB-DILI 進展，目前未見相關研究報道。本研究結果顯示，單純肺結核患者有不同程度免疫功能低下表現，肺結核并HIV 患者免疫功能低下發生率更高。雖然免疫功能低下與肺結核病程進展及本身合并HIV 感染有關系，但是對肝損傷是否有協同促進作用，目前沒有研究定論[9]。免疫功能低下是否降低肝損傷發生風險，或者降低重度肝損傷發生風險，仍待更多研究數據證實。

感染指標在炎癥進展中具有極大作用，尤其是降鈣素原及血清淀粉樣蛋白A（SAA）已經證實在炎癥進展中發揮作用[10]。ATB-DILI 病因目前沒有研究定論，有多種假設學說論證其發生發展的原因。其中一個假設理論就是“炎癥風暴”，大量的炎癥因子升高，促進肝細胞壞死凋亡，從而導致肝衰竭發生發展[11]。本研究結果顯示，在發生ATB-DILI 的單純肺結核組及肺結核并HIV感染組中，炎癥指標均有不同程度升高。證實炎癥因子在ATB-DILI 中可能具有一定作用，符合文獻報道[12]。

CRP 是常見的炎癥指標，具有敏感性高，特異性低的特點。SAA 是一種非特異性急性時相反應蛋白，其作為炎癥標志物的臨床價值近年來得到廣泛關注[13]。SAA 水平變化對于感染性疾病的早期診斷、危險評估、療效觀察及預后評價都具有重要臨床價值。本研究結果顯示，發生ATBDILI 的肺結核組與肺結核并HIV 感染組中，炎癥指標兩兩比較，CRP 與SAA 在單純肺結核組中升高更為顯著，兩兩比較差異具有統計學意義（P<0.05）。提示免疫功能正常的肺結核患者，發生炎癥反應更重，肝損傷可能進展更快。

根據我國2019 年中華醫學會結核病學分會發布的《抗結核藥物性肝損傷診治指南》表示，目前抗結核藥物性肝損傷可細分為5 級。重度及極重度ATB-DILI 容易發生嚴重的多器官臟器衰竭，導致患者死亡[14]。目前假說證實ATB-DILI 與炎癥相關，炎癥指標是否與肝損傷分級有關，相關研究沒有定論。本研究結果證實，SAA 與單純肺結核的ATB-DILI 分級具有相關性，IL-6 與肺結核并HIV 患者組的ATB-DILI 具有相關性，研究結果具有統計學意義（P<0.05）。這也進一步證實了ATB-DILI 的炎癥機制假說，提示炎癥反應是導致抗結核藥物性肝損傷的因素之一。但是因研究數據較少，缺乏大樣本及流行病學數據分析，有待研究團隊在后續的臨床研究中擴大收集范圍，進行數據庫建立及分析，得出更翔實準確的結論。

綜上所述，本研究證實炎癥指標SAA 與IL-6 在ATB-DILI 進展及分級中具有一定作用及相關性。根據炎癥指標變化可以進一步評估ATBDILI 的進展程度，及早干預，避免重度及極重度肝損傷的發生，降低患者死亡率。