外周血粒淋比（NLR）和衍生粒淋比（dNLR）對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

楊 毅，張擁波

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100050）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一種常見(jiàn)的致殘率和死亡率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，好發(fā)于中老年人。根據(jù)TOAST 分型可將AIS分為大動(dòng)脈粥樣硬化（large-artery atherosclerosis，LAA）、心源性栓塞（cardio-embolism，CE）、小動(dòng)脈閉塞（small-artery occlusion，SAO）、其他明確病因（stroke of other determined，ODC）[1]。根據(jù)CISS分型可將大動(dòng)脈粥樣硬化缺血性腦卒中分為動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞、原位血栓形成、灌注不足和穿支動(dòng)脈粥樣斑塊[2]。大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死（acute ischemic stroke with large-artery atherosclerosis，AISLAA）是亞洲人群中最常見(jiàn)的一種腦梗死亞型，該型臨床癥狀較重，病情進(jìn)展快，預(yù)后差[3]。出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）為腦梗死后繼發(fā)顱內(nèi)出血，發(fā)生率約為10%，常常提示預(yù)后不佳[3]。眾所周知，炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)是影響腦梗死發(fā)展的重要因素，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和衍生中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（derived neutrophil-tolymphocyte ratio，dNLR）作為新型炎癥標(biāo)志物，目前尚無(wú)NLR 和dNLR 與AIS-LAA 患者HT 的研究報(bào)道，本研究旨在探討NLR 和dNLR 對(duì)AISLAA 患者HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以有效、及時(shí)采取合理干預(yù)措施，避免HT 發(fā)生。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年10 月至2021 年2 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的AIS-LAA 患者151 例，根據(jù)HT 發(fā)生的情況分為HT 組19 例和non-HT 組132 例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）AIS 診斷依據(jù)2018 年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)證實(shí)[4]；（2）患者自癥狀出現(xiàn)3 d 內(nèi)就診，入院后即刻行頭CT、血常規(guī)、血生化等檢查，入院3 d 內(nèi)完善頭MRI，頭頸MRA 或CTA 檢查，若突發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改變，即刻完善頭CT。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首診頭CT 提示腦出血；（2）感染、自身免疫性疾病、腫瘤、肝功能異常、腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病。根據(jù)HT 將所有患者分為HT 組19 例，non-HT 組132 例。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 方法

收集臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，觀察指標(biāo)比較兩組患者一般資料（年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、腦卒中病史、吸煙史、飲酒史、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、入院時(shí)收縮壓）、入院后治療（抗血小板治療、抗凝治療、溶栓治療）、LAA 機(jī)制分型、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、dNLR）。其中NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；dNLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/（白細(xì)胞計(jì)數(shù) -中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）。用多因素Logistic 回歸分析及ROC 曲線評(píng)價(jià)NLR、dNLR 對(duì)AIS-LAA 患者HT的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，通過(guò)獨(dú)立t檢驗(yàn)分析；非正態(tài)分布的連續(xù)性變量在表格中通常以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；多因素Logistic回歸分析AIS-LAA 患者HT 影響因素；ROC 曲線評(píng)價(jià)NLR、dNLR 對(duì)AIS-LAA 患者HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

HT 組患者入院時(shí)NHISS 評(píng)分、入院時(shí)收縮壓高于non-HT 組，HT 組接受溶栓治療的患者多于non-HT 組，HT 組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 及dNLR 高于non-HT 組（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組患者基線資料和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)[（）/n（%）/[M（P25，P75）]Tab.1 Baseline characteristics and laboratory examination data in 2 groups of patients [（）/n（%）/[M（P25，P75）]

*P <0.05。

2.2 多因素Logistic 分析

因變量為是否發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化，0=未發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化，1=發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化。自變量納入準(zhǔn)則為：根據(jù)納入樣本的基線信息（表1），2 組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素，即入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、是否接受溶栓治療。自變量賦值：0=未接受溶栓治療，1=接受溶栓治療。以上結(jié)果提示，NLR 和dNLR 可能是AISLAA 患者HT 的獨(dú)立影響因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析NLR、dNLR 和大動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性Tab.2 Multivariate analysis for the association between NLR,dNLR and HT in AIS-LAA

2.3 ROC 曲線分析

NLR 預(yù) 測(cè)AIS-LAA 患 者HT 的AUC 為0.71[95% CI（0.63-0.78），P=0.004]，NLR 的cut-off值為4.61，靈敏度63.16%，特異度80.3%；dNLR預(yù) 測(cè)AIS-LAA 患 者HT 的AUC 為0.75 [95% CI（0.67-0.82），P<0.001]，dNLR 的cut-off 值 為2.78，靈敏度63.16%，特異度83.3%，見(jiàn)圖1、表3。

表3 NLR 和dNLR 對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值Tab.3 Comparison of predictive power between dNLR and NLR

圖1 NLR、dNLR 預(yù)測(cè)大動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化的ROC 曲線Fig.1 Predictive value of NLR and dNLR for HT in AISLAA

3 討論

急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化是急性腦梗死患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是腦梗死預(yù)后不良的重要因素，其發(fā)生率為30.0%～76.1%[5]。亞洲人腦梗死后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率顯著高于西方人群且西方人群中心源性栓塞所致腦梗死占比更高[3]。當(dāng)AIS 發(fā)生時(shí)，外周免疫及炎性細(xì)胞被激活并進(jìn)入缺血腦組織對(duì)腦梗死預(yù)后發(fā)揮雙重作用[6?7]。本研究通過(guò)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)尋找大動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素，為改善腦梗死預(yù)后提供線索。

本研究為回顧性臨床研究，結(jié)果提示：伴隨入院時(shí)NIHSS 評(píng)分和收縮壓升高，出現(xiàn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化更易發(fā)生。其原因可能是AIS 后局部腦組織血氧供應(yīng)不足，大量神經(jīng)細(xì)胞死亡，血管擴(kuò)張，加重腦水腫，使AIS 癥狀加重，增高HT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，當(dāng)AIS 發(fā)生時(shí)，機(jī)體反應(yīng)性致血壓升高形成腦缺血組織內(nèi)高灌注趨勢(shì)，血腦屏障功能受到進(jìn)一步損傷，加重腦梗死后出血轉(zhuǎn)化。一項(xiàng)Meta 研究表明，心房顫動(dòng)所致栓子脫落堵塞血管是AIS 患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立影響因素，NLR 是心源性栓塞所致腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立影響因素[8]。同時(shí)，AIS 后接受溶栓治療和血管內(nèi)治療的AIS 患者較易出現(xiàn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化，溶栓使缺血性腦組織受到再灌注損傷，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)及血腦屏障功能障礙，紅細(xì)胞外滲，引起血管源性水腫導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化[7]。然而，中國(guó)急性腦梗死患者中大動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致AIS 的主要因素，炎癥反應(yīng)是大動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)[9]，所以研究炎癥反應(yīng)對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死后出血轉(zhuǎn)化尤為重要。

本研究結(jié)果顯示：HT 組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于non-HT 組，HT 組NLR 及dNLR 高 于non-HT 組且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，NLR 和dNLR 是AIS-LAA后HT 的獨(dú)立影響因素，表明炎癥反應(yīng)參與大動(dòng)脈粥樣硬化所致急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生發(fā)展。一項(xiàng)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞在腦梗死區(qū)域大量募集，局部基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）增加，基底層IV 型膠原降解，血腦屏障破壞導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化[10]。動(dòng)脈粥樣硬化可以使顱內(nèi)血管發(fā)生慢性的炎癥反應(yīng)，當(dāng)AIS-LAA 發(fā)生時(shí)，炎癥反應(yīng)加劇，中性粒細(xì)胞合成并釋放細(xì)胞因子MMP-9，這些因子通過(guò)降解血管周?chē)鼓さ鞍子绊懷芑啄ぃ茐难X屏障完整性導(dǎo)致HT 發(fā)生[11]。此外腦梗死可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化產(chǎn)生彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶，與組蛋白、DNA 形成中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)狀陷阱（NETs），從而破壞血腦屏障[12-13]。有研究表明，卒中后血小板活化，血小板p-選擇素集合T 淋巴細(xì)胞的p-選擇素糖蛋白配體或CD162因子使炎癥細(xì)胞粘附于細(xì)胞內(nèi)皮上促進(jìn)血栓炎癥反應(yīng)，破壞血管通透性誘發(fā)出血轉(zhuǎn)化[14]。當(dāng)AIS發(fā)生時(shí)，皮質(zhì)醇激素水平升高導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，加劇神經(jīng)細(xì)胞死亡[15]。

NLR 和dNLR 可反映機(jī)體免疫功能和炎性狀態(tài)，是新型炎癥治療。NLR 已廣泛應(yīng)用于腦梗死、心肌梗死及腫瘤的生存期預(yù)測(cè)中，dNLR 僅應(yīng)用于腫瘤患者生存時(shí)間的預(yù)測(cè)，目前尚沒(méi)有兩者在大動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死出血轉(zhuǎn)化的研究。本研究結(jié)果顯示，dNLR 預(yù)測(cè)AIS-LAA 患者HT 的AUC 為0.75，dNLR 的cut-off 值為2.78，靈敏度63.16%，特異度83.3%；NLR 預(yù)測(cè)AIS-LAA 患者HT 的AUC 為0.71，NLR 的cut-off 值為4.61，靈敏度63.16%，特異度80.3%。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致。有大量研究表明，急性缺血性腦卒中患者NLR 越高，提示HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[16?18]。然而筆者的研究表明，雖然NLR 和dNLR可能為大動(dòng)脈粥樣硬化所致急性缺血性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立影響因素，但dNLR 具有更高的靈敏度和特異度，且數(shù)據(jù)可取性更為便捷。

綜上所述，NLR 和dNLR 可能是AIS-LAA 患者HT 的獨(dú)立影響因素，且dNLR 具有更高的靈敏度和特異度。通過(guò)二者的預(yù)測(cè)，可積極預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)患者，從而有助于降低AIS-LAA 患者致殘率和致死率。本研究存在一定的局限性：首先，本研究是單中心回顧性分析且樣本量較小，統(tǒng)計(jì)時(shí)存在偏倚，筆者將在今后的工作中進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果；其次，本研究?jī)H分析入院時(shí)NLR 和dNLR 指標(biāo)，需動(dòng)態(tài)觀察兩者變化，更客觀的闡述二者與HT 之間的關(guān)系。