小兒神經源性膀胱保守治療期間伴發慢性腎病的相關因素分析

劉曉東 李守林 姜俊海 文建國

神經源性膀胱(neurogenic bladder,NB)是神經源性膀胱尿道功能障礙的簡稱，與神經本身病變或外傷、手術等造成的神經損害有關，主要特征為膀胱逼尿肌和(或)尿道括約肌功能障礙，繼而導致膀胱儲尿和排尿功能異常，可出現尿路感染、膀胱輸尿管反流及腎瘢痕，最終引起雙腎功能損害[1]。小兒NB的病因以脊髓發育不良(myelodysplasia)最為多見；此外，腦癱和腦膜炎、中樞和周圍神經系統損傷、神經系統腫瘤及盆腔手術(如巨結腸、高位肛門直腸畸形和骶尾部畸胎瘤等)可損害支配膀胱和尿道的神經，也可引起小兒NB[2]。由于小兒NB的神經受損程度存在較大的個體差異，導致其病情進展各異。有文獻報道，脊髓脊膜膨出的患者成年后，約25%會出現不同程度腎功能受損，約1.3%會出現終末期腎病 (end-stage renal disease,ESRD)，而實際情況可能更嚴重[3-5]。慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)是指持續時間超過3個月的腎臟結構或功能異常，其定義和分期于2002年由美國腎臟基金會 (National Kidney Foundation,NKF)所屬“腎臟病預后質量倡議”(kidney disease outcomes quality initiative,KDOQI) 工作組提出，并于2012年制定了CKD臨床實踐指南。CKD依據腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)分為5期，當病情發展至G3期(即eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)時，患者發生并發癥和進展至ESRD的風險顯著增高[6,7]。本研究旨在分析小兒神經源性膀胱保守治療期間伴發慢性腎病的相關因素。

材料與方法

一、臨床資料

在本院病案管理系統以“神經源性膀胱”為診斷名稱進行模糊搜索，入院時間限定為2015年1月至2020年1月。納入標準： ①有明確的神經系統病變或盆腔手術、外傷史，由小兒泌尿外科醫師評估后確診為神經源性膀胱,隨訪時間不少于1年； ②確診神經源性膀胱時eGFR>60 mL·min-1·1.73 m-2，超聲檢查提示上尿路無異常； ③初始清潔間歇導尿(clean intermittent catheterization,CIC)4～6次/日，5歲以上逼尿肌反射亢進患者睡前口服奧昔布寧緩釋片5 mg。排除標準：非神經性神經源性膀胱或合并多系統功能異常(如營養不良、大腦發育遲緩等)。按上述標準,共25例NB患者納入本研究，根據eGFR分為兩組：8例伴發CKD G3期及以上者歸入A組，17例伴發CKD G3期以下者歸入B組。

二、研究方法

采取肌氨酸氧化酶法測定血肌酐水平，根據Schwartz公式[8]估算GFR(eGFR),并進行CKD分期。記錄所有患者病史、臨床表現、影像學檢查、實驗室檢查及尿動力檢查結果并進行比較，充盈末期逼尿肌壓力低于10 cmH2O視為正常[9]。

三、統計學處理

結 果

兩組患者一般資料及首次尿動力學評估結果比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料及首次尿動力學評估結果比較Table 1 Comparison of general profiles and initial urodynamic study between two groups分組例數年齡(歲,x±s)性別(例,男/女)eGFR(mL·min-1·1.73 m-2,x±s)Pdet(cmH2O,x±s)BC(mL/cmH2O,x±s)A組83.13±1.252/690.5±12.010.6±9.710.3±2.7B組173.00±1.238/993.0±12.49.7±3.310.3±2.5t/χ2值-0.2371.103-0.4750.5900.023P值-0.8150.402 0.6390.5610.982 注 Pdet表示充盈末期逼尿肌壓力,BC表示膀胱順應性

A組患者開始進行清潔間歇導尿(clean intermittent catheterization,CIC)的年齡晚于B組(P<0.05)，確診NB后1年內在泌尿外科門診隨訪次數少于B組(P<0.05)，出現發熱性尿路感染次數明顯多于B組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療結果比較Table 2 Comparison of diagnosis and treatment between two groups分組例數治療后eGFR(mL·min-1·1.73 m-2,x±s)治療后Pdet(cmH2O,x±s)治療后BC(mL/cmH2O,x±s)開始CIC年齡[歲,M(P25,P75)]泌尿外科隨訪次數[次,M(P25,P75)]fUTI次數[次,M(P25,P75)]A組823.6±13.824.8±14.49.7±3.54(3,5)2(1,2)3(3,4)B組1789.3±17.323.5±10.88.2±2.32(2,3.25)4(3,4.25)2(1,2.25)t/U值--9.3930.2521.2852312314P值-<0.0010.8030.2110.014<0.0010.002 注 fUTI :發熱性尿路感染

討 論

小兒NB臨床上并不少見，治療的目的在于預防上尿路損害，確保其能參加正常的社會活動。但由于該病的診治涉及多個學科，且具有病情變化隱匿、難以完全治愈等特點，尤其是在醫療條件欠發達的地區，更容易忽視和漏診[5]。Müller等[10]研究發現，30%～40%的開放性脊柱裂患者存在不同程度腎功能受損，且腎功能受損是導致患者死亡的重要因素。Veenboer等[11]研究發現，即使進行相應治療，脊柱裂患者成年后腎功能受損的平均發生率仍可達25.7%。McGuire等[12]對6例脊髓發育不良的患者進行尿動力隨訪發現，如不及時接受治療，所有患者將出現上尿路擴張、膀胱輸尿管反流及逼尿肌反射亢進。Sillen等[13]研究發現，脊髓脊膜膨出患者術后10個月時可出現逼尿肌反射亢進(44%)、膀胱順應性下降(26.5%)以及膀胱輸尿管反流(35.3%)。國內亦有學者發現，脊髓脊膜膨出患者術后伴發NB的概率可達96%，但遠期腎功能受損情況報道較少[14]。本研究結果表明，各種相關因素導致小兒NB后伴發CKD 3期及以上者并不少見，可達32%(8/25)，而這一結果明顯高于國外文獻報道水平[15]。

一、國內小兒NB在規范化保守治療上存在不足

研究發現，即便進行嚴密隨訪和積極干預，依然難以完全阻止NB患者腎功能的進行性惡化；因此，脊柱裂患者新生兒期即可開始相關治療，而非等到出現明顯臨床表現后才進行干預[16,17]。有研究表明，早期進行CIC可有效減少腎臟并發癥，并避免日后的膀胱擴大術[16-18]。此外，對逼尿肌反射亢進患者盡早應用抗膽堿能藥物(如奧昔布寧)，有利于阻止腎功能惡化及穩定膀胱[19，20]。本研究中，A組患者開始CIC的年齡晚于B組，且泌尿外科隨訪次數較少，表明其保守治療未能早期、規范地進行，可能原因如下： ①多學科協作診療不足。本組病例均有神經系統或盆腔手術史，但術后早期部分患者僅在相關科室(神經外科、普外科、康復科)進行了隨訪，當早期出現臨床癥狀(如排尿、排便功能異常)時，泌尿系超聲及實驗室檢查結果提示正常，首診科室或醫生未能提醒家長及時與泌尿外科醫師聯系，進行早期診治，直至臨床表現加重、影像學及實驗室指標出現異常時，泌尿外科醫師才開始介入診療，延誤了治療時機。②患者及家長對于該病的診療依從性較差。由于該病臨床表現、病情進展與神經系統損傷程度并不完全一致，必須依據尿動力學檢查才能準確反映病變特點并指導治療[21]。而尿動力學檢查具有一定的侵入性，患病初期家長往往抗拒，同時也并非所有醫療機構都具備嬰幼兒尿動力檢查條件。③該類患者需要長期導尿并口服藥物，甚至手術治療，且治療效果仍可能不理想或無法痊愈，對患者心理、生理影響較大，使之難以接受，尤其進入青春期后患者會產生自卑或逆反情緒，拒絕配合診療[22]。本研究A組病例中，有2例女性患者(分別為11歲、12歲)均自行間斷停用奧昔布寧，并減少了CIC次數；1例3歲患者因家長未重視醫生建議而未能堅持CIC。④社會醫療環境尚不完善。如前所述，對于小兒NB早期干預可以獲得較為滿意的效果，但與發達國家相比較，國內醫療環境尚不完善。與醫療條件較為發達的國家(如美國、古巴)相比，我國醫護人員短缺、醫療保險支付不足等因素更為突出，這導致患者對醫生的信任度不夠，無法完全遵循醫囑進行早期診治[23,24]。在國外，奧昔布寧可廣泛應用于嬰幼兒甚至新生兒，且給出了明確劑量，而國內尚缺乏適合嬰幼兒服用的劑型，且只有5歲以上小兒的推薦劑量[25,26]。使用親水導管CIC可減少潛在致病菌，且患者具有更高的滿意度，但該類導尿管或導尿包在國內市場難以購買或價格較高，這也影響了長期CIC的依從性[27]。

二、小兒NB保守治療期間伴發CKD的危險因素

Sung等[28]對一組313例成人NB患者進行研究發現，膀胱容量下降、糖尿病、復發性尿路感染、蛋白尿是導致CKD的獨立危險因素。本組資料表明，兩組發熱性尿路感染的發生次數存在差異，提示其可能造成上尿路損害的病情進展，有必要進一步研究分析。另外，本研究還發現，即使出現CKD病情進展，但兩組尿動力學評估結果并無明顯差異，提示兩者關聯性可能不強。

最新的“神經源性膀胱診療指南”指出，約12%的脊髓發育不良新生兒患者出生時并沒有神經功能障礙的跡象，但膀胱功能障礙可能會在日后成長過程中出現，特別是在出生后第1年，如果不進行治療，60%～80%的嬰兒在出生后前幾年可能會出現泌尿系統問題[25]。故對于脊柱裂患者，應采取積極主動的治療方案，指南建議CIC和(或)抗膽堿能藥物治療應于出生后盡快開始實施，并于前6年內進行密切隨訪，隨訪內容包括超聲、排尿日記、尿液分析和尿動力學檢查。對于因脊髓拴系、炎癥、腫瘤、創傷或其他相關因素而懷疑神經源性膀胱患者以及肛門直腸畸形的患者，一旦懷疑合并神經源性膀胱，應立即進行尿動力學檢查，并在確診神經源性膀胱后立即開始保守治療。結合筆者體會，為提高該類患者的治療效果，建議成立多學科診療協作組，首診醫生及時與泌尿外科醫生及其他相關專業醫生(如康復科、心理科、骨科、腎內科等)聯系，及時評估患者病情，并與監護人進行充分溝通，提高其診療依從性，從而避免或延緩CKD的出現。此外，科普教育、引入性價比更高的抗膽堿藥物和導尿管也非常重要。

三、本研究不足之處

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，更多的影像學(如核素掃描、膀胱造影)及尿動力學指標(如尿道壓、尿道功能長度、安全膀胱容量等)尚未納入研究，因而有可能導致結果出現偏倚。

綜上所述，小兒神經源性膀胱保守治療期間可伴發慢性腎病，未能早期清潔間歇導尿、規范隨訪和控制發熱性尿路感染是導致伴發性腎病的相關因素。小兒NB的診療需要多學科有效協作及社會和家庭的積極參與，目前我國對于該類患者的管理仍需要進一步規范。