基于文獻(xiàn)計量學(xué)的灸法治療化療后骨髓抑制研究現(xiàn)狀與評價

★趙玢 黃仙保（.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈增加趨勢［1］。化療是治療惡性腫瘤，尤其是中晚期惡性腫瘤常用的治療方式。但惡性腫瘤患者抗腫瘤化療后易發(fā)生骨髓抑制，即骨髓中的血細(xì)胞前體的活性下降，包括血小板減少、白細(xì)胞減少和淋巴減少，嚴(yán)重的可見全血細(xì)胞減少的現(xiàn)象［2-3］。其中，白細(xì)胞減少最突出，它使得人體免疫能力下降，臨床常出現(xiàn)嚴(yán)重的感染、出血。因此，改善化療后骨髓抑制對于治療腫瘤有著積極意義，也是提高臨床療效的關(guān)鍵。近年來的研究文獻(xiàn)認(rèn)為，灸法在治療化療后骨髓抑制方面有著較好的療效［4-5］。相關(guān)研究文獻(xiàn)的增多，表明運(yùn)用灸法治療化療后骨髓抑制越來越多。因此，筆者應(yīng)用文獻(xiàn)計量學(xué)方法，全面檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2020年11月所有關(guān)于灸法治療化療后骨髓抑制的文獻(xiàn)，對其研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析與評價，以期為今后的臨床治療及其研究方向提供借鑒和參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)獲取方法全面檢索國內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WF）、PubMed。中文文獻(xiàn)檢索以“灸”or“灸法”“化療”“骨髓抑制”為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；英文文獻(xiàn)以“moxibustion”or“moxabustion”；“Drug Therapy”or“Therapy, Drug”or“Drug Therapies”or“Therapies, Drug”or“Chemotherapy”or“Ch emotherapies”or“Pharmacotherapy”or“Pharmacotherapies”；“myelosuppression”or“Bone marrow suppression”or“Tri metrexate”or“Vindesine”or“shuanghuang shengbai”為主題詞進(jìn)行檢索，文獻(xiàn)檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年11月10日。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：灸法治療化療后骨髓抑制的相關(guān)基礎(chǔ)研究、臨床研究文獻(xiàn)；（2）研究對象：有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)，且確診為化療后骨髓抑制，不限年齡、性別、種族、病例來源的患者［6］；（3）干預(yù)措施：治療組為單純灸法治療，或常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用灸法治療; 對照組為常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用安慰劑或其他升白細(xì)胞藥物（鯊肝醇和利血生、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、再造生血膠囊、惠爾血、伊立替康、地榆生白片）；（4）腧穴選定：文獻(xiàn)中所涉及的穴位以《腧穴名稱與定位》（GB12346－2006）收納的腧穴為準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對象為非腫瘤化療后導(dǎo)致的骨髓抑制患者；（2）治療組干預(yù)措施為中藥、針刺、敷貼等其他中醫(yī)治療方法或治療組干預(yù)措施在灸法基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥方劑、敷貼、針刺等其他中醫(yī)治療方法；（3）重復(fù)文獻(xiàn)、理論、系統(tǒng)評價、Meta分析、綜述性文獻(xiàn)；（4）無法獲取原文。

1.3 文獻(xiàn)篩選和提取由2名經(jīng)過專業(yè)統(tǒng)一培訓(xùn)的檢索人員分別依照上述檢索方法導(dǎo)出灸法治療化療后骨髓抑制文獻(xiàn)的題錄（包含題目、作者、摘要、發(fā)表時間、研究機(jī)構(gòu)、基金、期刊名稱等），將搜集到文獻(xiàn)題錄下載后導(dǎo)入Note Express 3.2并且建立其國內(nèi)外灸法治療化療后骨髓抑制的文獻(xiàn)研究庫進(jìn)行管理。首先刪除各數(shù)據(jù)庫重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，再通過瀏覽文獻(xiàn)的題錄和原文對文獻(xiàn)內(nèi)容相同的文獻(xiàn)選擇性舍去（如學(xué)位論文或會議論文與期刊論文內(nèi)容相同時，則舍去學(xué)位論文或會議論文，保留期刊論文），然后用Excel表格制作《國內(nèi)外灸法治療化療后骨髓抑制文獻(xiàn)評價分析表》（包括發(fā)表年份、期刊來源、基金、文獻(xiàn)類型、研究方法、灸法、取穴規(guī)律、干預(yù)療程等內(nèi)容）進(jìn)行文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)提取和統(tǒng)計分析，由兩個評價員獨(dú)立完成，再通過討論整合，最后按照整個文獻(xiàn)檢索過程制作流程圖，以此流程圖供檢驗(yàn)。

2 文獻(xiàn)統(tǒng)計與分析

2.1 文獻(xiàn)篩選流程依照已定檢索策略，初步篩選出灸法治療化療后骨髓抑制中文文獻(xiàn)共397篇，英文文獻(xiàn)12篇，按其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，閱讀題目、摘要、全文后剔除重復(fù)文獻(xiàn)、中英文內(nèi)容相同、綜述類文獻(xiàn)、動物實(shí)驗(yàn)及其他不相干研究文獻(xiàn)290篇，最終納入118篇中文文獻(xiàn)，2篇英文文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 年度分布表1結(jié)果顯示，國內(nèi)灸法治療化療后骨髓抑制的文獻(xiàn)發(fā)表年份始于1995年的1篇，且近年來文獻(xiàn)數(shù)量增加，尤其是2010年—2020年近11年發(fā)表文獻(xiàn)量為94篇，占總文獻(xiàn)量的78.33 %；英文文獻(xiàn)2011年、2019年各1篇。

表1 納入文獻(xiàn)年度分布

2.3 期刊來源118篇灸法治療化療后骨髓抑制中文文獻(xiàn)分別為期刊論文、學(xué)位論文、會議論文，其中期刊論文62篇、學(xué)位論文49篇、會議論文7篇。62篇期刊論文分別刊載于44種醫(yī)藥期刊上，其中《中文核心期刊要目總覽》（第八版）收錄期刊7種，為《中華中醫(yī)藥學(xué)刊》4篇、《中華中醫(yī)藥雜志》3篇、《中國針灸》3篇、《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》1篇、《時珍國醫(yī)國藥》5篇、《針刺研究》1篇、《中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志》1篇，共18篇，占總文獻(xiàn)量的15.25 %。發(fā)表文獻(xiàn)排名前3的期刊雜志及數(shù)量為《遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報》2篇、《臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志》2篇、《上海針灸雜志》2篇，共計6篇，占總文獻(xiàn)量的8.82 %。見表2。

2篇灸法治療化療后骨髓抑制英文文獻(xiàn)刊載在《Journal of Acupuncture and Tuina Science》上。

表2 中文文獻(xiàn)期刊分布（排名前10位）

2.4 研究機(jī)構(gòu)

2.4.1 地域分布按照第一作者所在的研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計，納入的118篇中文文獻(xiàn)分布于20個省市，位居前10的分別是河南省43篇，廣東省15篇，江蘇省13篇，上海市8篇，湖北省6篇，山西省4篇，浙江省4篇，江西省3篇，山東省3篇，北京市3篇，占總文獻(xiàn)的86.44 %，由此可見作者的地域分布不均衡。見表3。

2篇SCI文獻(xiàn)分布布于浙江省、河南省2個研究機(jī)構(gòu)，可見目前SCI文獻(xiàn)發(fā)布地區(qū)比較單一。

表3 中文文獻(xiàn)研究機(jī)構(gòu)區(qū)域分布

2.4.2 機(jī)構(gòu)類型按照第一作者所在單位統(tǒng)計，118篇中文文獻(xiàn)來自三甲醫(yī)院論文41篇、來自三甲以下醫(yī)院2篇、來自高校和研究所的論文為75篇。2篇SCI論文均來自于三甲醫(yī)院、高校，可見灸法治療化療后骨髓抑制已應(yīng)用于三甲醫(yī)院，并且得到越來越多研究機(jī)構(gòu)的關(guān)注與重視。

2.4.3 基金資助來源國家自然科學(xué)基金15篇，歐盟第七框架瑪麗居里行動國際研究人員交流計劃資助項(xiàng)目1篇，省、廳級科研項(xiàng)目8篇，校級科研項(xiàng)目2篇。

2.5 文獻(xiàn)類型120篇中英文文獻(xiàn)中，69篇文獻(xiàn)類型為臨床研究，51篇為基礎(chǔ)研究。

2.6 研究方法對120篇中英文文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，112篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)化進(jìn)行分組，7篇未采用；1篇為患者前后自身對照，未設(shè)立對照組。

2.6.1 Jadad量表評價［7］將69篇臨床研究類文獻(xiàn)應(yīng)用Jadad量表進(jìn)行評價，評分由最差的0分到最高的5分。低質(zhì)量臨床試驗(yàn)為≤2分者；高質(zhì)量臨床試驗(yàn)為＞2分者。具體評價標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：文獻(xiàn)中具體描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法（2分）；文獻(xiàn)中提及使用隨機(jī)化方法，但未具體描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法（1 分）；未采用隨機(jī)化方法（0分）。（2）盲法實(shí)施：描述了實(shí)施雙盲的具體方法并被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)?（2 分）；試驗(yàn)僅提及采用雙盲法（1分）；試驗(yàn)未提及盲法或提及采用雙盲，但方法不恰當(dāng)（0分）。（3）退出與失訪：對退出與失訪的病例數(shù)及退出理由進(jìn)行了詳細(xì)描述（1 分）;未提及退出與失訪（0分）。結(jié)果表明，14篇文獻(xiàn)具體描述隨機(jī)序列產(chǎn)生步驟，47篇未具體描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法或表述不當(dāng)，8篇未采用隨機(jī)化；3 篇文獻(xiàn)僅提及單盲或盲法字樣，但未具體表述，66篇試驗(yàn)未提及盲法；16篇文獻(xiàn)詳細(xì)描述了退出與失訪的病例數(shù)和退出理由，53篇未提及退出與失訪。該領(lǐng)域總評分＞2的高質(zhì)量文章有9篇，≤2的低質(zhì)量文章有60篇。見表4。

表4 用Jadad量表評價納入的69篇臨床試驗(yàn)評價結(jié)果

2.7 灸法頻次分析在120篇中英文文獻(xiàn)中，灸法治療化療后骨髓抑制的方式共18種，其中灸法頻次排名第一的為艾條灸，第二為艾炷灸，第三為隔姜灸，第四為麥粒灸，第五為熱敏灸或溫針灸或直接灸。見表5。

表5 灸法頻次分析

2.8 干預(yù)療程在69篇臨床研究類文獻(xiàn)中，灸法治療化療后骨髓抑制的干預(yù)療程共有20種。按文獻(xiàn)數(shù)量統(tǒng)計，排名最靠前的干預(yù)療程分別為14 d、7 d，共29篇，占臨床研究類總文獻(xiàn)總數(shù)的42.03 %。其次為10 d、42 d、21 d、80 d、63 d、30 d、28 d，共計20篇，占臨床研究類文獻(xiàn)總數(shù)的28.99 %。由此可見，灸法治療化療后骨髓抑制選取的干預(yù)療程以兩周及一周最為常見。見表6。

表6 干預(yù)療程

2.9 穴位分析

2.9.1 經(jīng)穴頻次分析69篇臨床研究類文獻(xiàn)中采用21個腧穴，總頻次200次。位居前10（即頻次≥9）的腧穴為足三里（23.00 %）、關(guān)元（12.50 %）、膈俞（12.00 %）、腎俞（8.00 %）、大椎（7.00 %）、氣海（6.50 %）、脾俞（6.00 %）、神闕（5.50 %）、三陰交（5.00 %）、膽俞（4.50 %），累計頻次為181次，占總頻次90.50 %。頻次為1的腧穴共6個，占總腧穴的28.57 %，可見灸法治療化療后骨髓抑制選穴較為集中。見表7。

表7 經(jīng)穴頻次分析

2.9.2 特定穴使用規(guī)律69篇臨床研究類文獻(xiàn)使用21種穴位，其中特定穴有18種。根據(jù)特定穴使用規(guī)律分析，背俞穴、交會穴、五輸穴使用穴數(shù)最多，背俞穴、交會穴、五輸穴、下合穴使用頻次最高。見表8。

表8 特定穴使用規(guī)律 %

2.9.3 穴位歸經(jīng)及部位分布將69篇臨床研究類文獻(xiàn)所用穴位進(jìn)行穴位歸經(jīng)分析，其分析依照穴位國際標(biāo)準(zhǔn)判定，將經(jīng)脈、穴位按頻次進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其穴位主要來自于以下7條經(jīng)脈：足少陰腎經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、督脈、足陽明胃經(jīng)、任脈、足太陽膀胱經(jīng)。文獻(xiàn)中出現(xiàn)的腧穴主要集中于足太陽膀胱經(jīng)、任脈、足陽明胃經(jīng)上，其主要分布部位在背部、腹部、下肢。由穴位歸經(jīng)及分布部位角度分析可得，灸法治療化療后骨髓抑制多分布于軀干部及下肢足三里穴處，選穴依據(jù)與疾病病變部位及性質(zhì)相關(guān)。見表9。

表9 穴位歸經(jīng)分析

2.9.4 灸法治療化療后骨髓抑制的經(jīng)穴配伍分析灸法治療化療后骨髓抑制的經(jīng)穴配伍分析意在研究69篇臨床研究類文獻(xiàn)中兩個及兩個以上腧穴之間的配伍關(guān)系。通過分析，兩個腧穴配伍穴對前四的是膈俞—膽俞、足三里—大椎、足三里—關(guān)元、足三里—?dú)夂?；三個腧穴配伍穴對排名前二的為神闕—關(guān)元—足三里、氣?！P(guān)元—足三里。由此可見，在灸法治療時，四花穴（膈俞和膽俞）、足三里、大椎、關(guān)元、氣海、神闕常以兩穴穴對或三穴穴對配伍使用。見表10-11。

表10 兩穴穴對使用頻次

表11 三穴穴對使用頻次

2.10 基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)分析51篇基礎(chǔ)研究類文獻(xiàn)中，以小、大鼠為實(shí)驗(yàn)對象，以探究灸法對化療后骨髓抑制的作用及其機(jī)制。其中有11篇文獻(xiàn)研究灸法對CTX小鼠骨髓細(xì)胞DNA切除修復(fù)相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)，其相關(guān)基因有MGMTmRNA、POLβmRNA、XPD、ERCC1、RRM1、XRCC1、ADPRT。8篇研究灸法對小鼠化療后骨髓抑制的治療作用機(jī)制，可能是通過調(diào)控Notch信號通路上的相關(guān)差異基因來影響其通路，相關(guān)基因有numb1、numb2、Notch2、jag1。6篇研 究 灸 法對CTX小鼠骨髓細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。5篇研究灸法可改善化療所致小鼠造血微環(huán)境損傷，檢測指標(biāo)分別有Rac1、Tie2表達(dá)含量、PCNA、Ki-67蛋白表達(dá)含量、SDF-1與LFA-1、FL與MIP-1α、MMP-2與MMP-9蛋白表達(dá)含量。4篇研究灸法對CTX化療小鼠血清中GM-CSF含量影響。4篇研究灸法對CTX小鼠造血功能的影響。3篇研究灸法對CTX化療小鼠骨髓組織中粘附分子蛋白表達(dá)的影響，其粘附分子有VCAM-1、ICAM-1。2篇研究灸法對CTX化療小鼠白細(xì)胞介素含量（IL-12、IL-7、IL-18）的影響。2篇研究灸法對CTX化療小鼠骨髓凋亡相關(guān)基因p53、bcl-2、bax蛋白表達(dá)的影響。2篇研究灸法對化療后大鼠毒副作用的影響。1篇研究灸法對化療所致小鼠骨髓神經(jīng)損傷的修復(fù)作用。1篇研究灸法對化療小鼠骨髓粒系細(xì)胞動態(tài)變化的影響。1篇研究灸法對CTX化療荷瘤小鼠肝臟組織中GSH和MDA含量的影響。1篇研究灸法對化療小鼠脾臟系數(shù)的影響。

3 討論

灸法治療化療后骨髓抑制的文獻(xiàn)計量學(xué)結(jié)果表明，其文獻(xiàn)發(fā)表肇始于1995年，且近10余年來文獻(xiàn)數(shù)量成明顯上升趨勢，說明該領(lǐng)域研究愈來愈受到重視。118篇中文文獻(xiàn)中62篇期刊文獻(xiàn)刊載在44種醫(yī)藥期刊上，其中核心期刊文獻(xiàn)有18篇； SCI文獻(xiàn)僅2篇，均刊載在同1種雜志上，文獻(xiàn)類型分析可見臨床研究（69篇）多于基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)（51篇），提示灸法臨床應(yīng)用推廣勢頭良好，基礎(chǔ)研究有待加強(qiáng)。從研究機(jī)構(gòu)、研究地域方面可看出，目前用灸法治療化療后骨髓抑制已應(yīng)用于20個省市的三甲醫(yī)院，并得到越來越多研究機(jī)構(gòu)的關(guān)注與重視。

研究方法方面，112篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)化進(jìn)行分組，7篇未采用；1篇為患者前后自身對照，未設(shè)立對照組。Jadad量表評價臨床研究類文獻(xiàn)得出該領(lǐng)域總評分＞2的高質(zhì)量文章有9篇，≤2的低質(zhì)量文章有60篇，提示灸法治療化療后骨髓抑制的文獻(xiàn)質(zhì)量有待進(jìn)一步提升。從灸法頻次看，18種灸法用于治療化療后骨髓抑制，使用頻次由高到低排前五的分別為艾條灸、艾炷灸、隔姜灸、麥粒灸、熱敏灸或溫針灸或直接灸，說明灸法治療該病癥的優(yōu)效性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。從干預(yù)療程看，19種干預(yù)療程應(yīng)用于該研究，最常用的為14 d，提示其干預(yù)療程需統(tǒng)一規(guī)范。從取穴規(guī)律分析，常用腧穴為21個，其中足三里穴使用頻次最高；兩穴配伍及三穴配伍最常用的為膈俞—膽俞、神闕—關(guān)元—足三里；穴位歸經(jīng)以足太陽膀胱經(jīng)和任脈最多，分布部位以背部、腹部為主，說明化療后骨髓抑制病位重在臟腑，治療以補(bǔ)臟腑之虛為先［8］。51篇基礎(chǔ)研究類文獻(xiàn)有11篇研究灸法對CTX小鼠骨髓細(xì)胞DNA切除修復(fù)相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)；8篇提及灸法對小鼠化療后骨髓抑制的治療作用機(jī)制，可能是通過調(diào)控Notch信號通路上的相關(guān)差異基因來其通路，提示抑制過度激活的notch信號通路，應(yīng)是灸法減輕骨髓抑制、保護(hù)造血功能、增加外周血白細(xì)胞的重要機(jī)制之一［9］；其余32篇在不同方面研究灸法對化療后小鼠骨髓抑制的影響，說明該領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的多樣性。

綜上所述，近年來雖然大量的臨床研究顯示了灸法治療化療后骨髓抑制的臨床療效與優(yōu)勢，但其臨床研究規(guī)范及報告質(zhì)量有待提升，其作用機(jī)制亟需更加深入探究。因此，筆者為灸法治療化療后骨髓抑制提出以下研究思路：一是進(jìn)一步統(tǒng)一規(guī)范灸法治療化療后骨髓抑制的操作方法、選穴及療程等影響療效的關(guān)鍵要素，從而生產(chǎn)更高質(zhì)量、科學(xué)可靠的臨床證據(jù)。二是對灸法治療化療后骨髓抑制的信號通路、靶點(diǎn)、分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行深入研究，揭示其病理生理學(xué)機(jī)制，為明確灸法治療化療后骨髓抑制的作用機(jī)制奠定科學(xué)基礎(chǔ)。