姜黃增強(qiáng)三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺對(duì)老年骨髓增生異常綜合征的療效觀察

★曾英堅(jiān) 梁楨堯 彭國(guó)蕊 簡(jiǎn)志琴 高林娜 羅鈞允 張大玲 吳欣平 吳敏 劉凡 袁秋全（.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組高度異質(zhì)性的造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，具有向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)［1］。MDS在老年群體中發(fā)病率高，年齡是 MDS 發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，診斷時(shí)的中位年齡可超過(guò)70歲［2］。造血干細(xì)胞移植是治療MDS的唯一治愈辦法。目前，就老年患者群體而言，盡管近年來(lái)化療方案不斷優(yōu)化、造血干細(xì)胞移植技術(shù)不斷進(jìn)步，使得老年MDS療效不斷提高，但老年群體體能狀況較差或常伴有心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病及糖尿病等基礎(chǔ)疾病，高強(qiáng)度化療、造血干細(xì)胞移植仍有較高的治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率。近年來(lái)，以三氧化二砷（ATO）聯(lián)合沙利度胺為主要藥物的治療方案治療MDS取得一定療效，為進(jìn)一步探索老年 MDS 患者的臨床治療策略，本文將探討中藥姜黃增強(qiáng)三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療老年MDS的臨床療效，旨在為優(yōu)化臨床治療方案提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月—2021年6月在我院住院的老年骨髓增生異常綜合征患者40例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。其中對(duì)照組男14例，女6例，平均年齡為（66.55±5.58）歲；觀察組男11例，女9例，平均年齡為（67.55±6.35）歲，兩組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，即《骨髓增生異常綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)（2018年）》［3］，知情同意并自愿參加本課題研究，愿意口服中藥湯劑，年齡60~85歲，預(yù)計(jì)生存期大于半年。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)合并嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心肺疾患、糖尿病血糖控制較差及嚴(yán)重肝腎功能損害者。

1.4 剔除、脫落及終止標(biāo)準(zhǔn)符合其中一項(xiàng)即可剔除：（1）治療期間轉(zhuǎn)化為其他血液系統(tǒng)疾病的患者；（2）患者不按醫(yī)囑用藥，依從性差，臨床療效難以評(píng)估者；（3）自行退出或隨訪失訪者。

1.5 治療方法（1）對(duì)照組：三氧化二砷針（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080665，10 mg/支）10 mg，靜滴，每日1次，第1~14 d；沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，25 mg/片）100 mg，口服，每日1次，第1~28 d。（2）觀察組：在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上，加用姜黃30 g，按中藥常規(guī)煎藥法煎取藥液100 mL，溫服，每日2次，姜黃由我院中藥房提供。以上治療均以28 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程，所有病例按照臨床常規(guī)要求和病情需求進(jìn)行其他對(duì)癥支持治療或輸血（紅細(xì)胞>70 g/L、血小板>30×109/L時(shí)停止輸血）支持治療。

1.6 觀察指標(biāo)觀察治療后臨床療效、治療前后患者血常規(guī)指標(biāo)（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)）、骨髓細(xì)胞形態(tài)（骨髓增生情況、原始細(xì)胞數(shù)）、染色體核型發(fā)生變化的情況以及不良反應(yīng)（肝腎功能、心肌酶譜、大小便常規(guī)、心電圖）等。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)參照髓增生異常綜合征（MDS）國(guó)際工作組（IWG）療效標(biāo)準(zhǔn)［4］，將血液學(xué)進(jìn)步、穩(wěn)定評(píng)價(jià)為有效，將進(jìn)展評(píng)價(jià)為無(wú)效。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)，方差齊時(shí)用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)用校正t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后療效比較治療3個(gè)療程后，觀察組有效率為90 %，優(yōu)于對(duì)照組的85 %（P<0.05）。見表1。

表1 兩組MDS患者治療后療效比較（n=20） 例

2.2 兩組MDS患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較治療3個(gè)療程后，觀察組患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（ ±s，n=20）

表2 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（ ±s，n=20）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

組別 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/×109·L-1 血紅蛋白/g·L-1 血小板計(jì)數(shù)/×109·L-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 1.05±0.51 1.70±0.75*# 70.10±17.07 118.70±23.39*# 59.55±32.34 130.20±42.42*#對(duì)照組 1.15±0.47 1.44±0.70* 71.30±17.31 104.20±25.49* 59.15±26.63 105.50±40.98*

2.3 兩組MDS患者治療前后骨髓細(xì)胞形態(tài)比較治療3個(gè)療程后，觀察組骨髓細(xì)胞形態(tài)的骨髓增生情況、原始細(xì)胞數(shù)改善情況與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后骨髓細(xì)胞形態(tài)比較（n=20） 例

2.4 兩組MDS患者治療前后染色體核型比較治療3個(gè)療程后，觀察組染色體核型與對(duì)照組比較基本無(wú)差異（P>0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后染色體核型比較（n=20） 例

2.5 兩組MDS患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療后兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較并不明顯，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況（n=20） 例

3 討論

骨髓增生異常綜合征在中醫(yī)被稱為“髓毒勞”，是一組具有異質(zhì)性的病態(tài)造血的干細(xì)胞克隆性疾病，若不及時(shí)治療極易轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽?，所以也被稱為白血病前期，由于老年人的異質(zhì)性大，其個(gè)體預(yù)后差別也極大。雖然異基因造血干細(xì)胞移植（allo- HSCT）是目前唯一的治愈方法［5］，但HLA配型及供者選擇、移植前橋接、移植物抗宿主病（GVHD）等問(wèn)題使得allo- HSCT未能全面覆蓋，老年MDS患者的治療目標(biāo)在于改善血細(xì)胞數(shù)量，提高老年患者生存質(zhì)量，盡量實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生存，改變自然病程。

三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺早已被推薦為治療MDS的方案［6］，ATO是其中起主要治療作用的重要藥物，沙利度胺在該聯(lián)合方案中起輔助作用。ATO作為中藥砒石的制劑，和砒石一樣具有解毒之功，而且解毒之力強(qiáng)，符合MDS的中醫(yī)“髓毒勞”的“毒邪”之病性，治療原則宜清熱解毒。藥理研究中，砷劑ATO可以通過(guò)抑制多條信號(hào)通路，如MAPKs信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、信號(hào)的轉(zhuǎn)錄和活化因子（STAT）通路等，引發(fā)多種改變從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［7-9］；ATO不僅直接作用于腫瘤細(xì)胞，還可抑制VEGF產(chǎn)生，抑制腫瘤新生血管形成［10］。有研究顯示ATO能競(jìng)爭(zhēng)性利用S腺苷蛋氨酸而起到去甲基化作用，還能產(chǎn)生DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的抑制物［11］，另有研究也發(fā)現(xiàn)，含砷中藥可以通過(guò)增加DNMT1在MDS的表達(dá)來(lái)改善異常的低甲基化，體現(xiàn)了中藥砷劑強(qiáng)大的攻毒作用，能攻骨髓之邪毒，這對(duì)存在異常甲基化的MDS的治療是非常有利的［12］。聯(lián)合ATO的治療和傳統(tǒng)化療相比既有細(xì)胞毒性作用，又有誘導(dǎo)分化和去甲基化作用，且不良反應(yīng)小、安全性高，特別適合老年患者。

中藥姜黃性溫，味辛，藥用為根莖，辛散行氣祛瘀之力強(qiáng)，印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為姜黃具有一定的滋補(bǔ)、凈化血液之功［13］，藥理研究也發(fā)現(xiàn)姜黃及其主要有效成分姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化、抗增殖等多種藥理活性［14］，課題組前期也發(fā)現(xiàn)姜黃、三氧化二砷兩藥聯(lián)合對(duì)MDS的SKM-1細(xì)胞株有較強(qiáng)的體外抗腫瘤作用，且可以明顯增強(qiáng)以上細(xì)胞被NK細(xì)胞殺傷的敏感性［15］。以上與“髓毒勞”之“瘀”的病性吻合，西醫(yī)認(rèn)為MDS的骨髓增生尚活躍，甚至明顯活躍，但外周血呈現(xiàn)三系減少，這與中醫(yī)的“瘀毒”阻滯的表現(xiàn)高度一致，瘀毒互結(jié)阻滯骨髓，精髓受阻不能化血，瘀積于骨髓腔，髓腔雖瘀積，但生髓之力未變，故仍見增生活躍。另外，受阻之精髓，不能正?；鸀榫珰庋蛞?，故為無(wú)效造血或病態(tài)造血，姜黃行氣化瘀，甚至是凈化血液，能化髓腔之瘀阻，恢復(fù)髓腔通暢，使精髓有出路，聯(lián)合ATO之解毒之力，使髓毒去、瘀阻消，便能正常化生精氣血津液，潤(rùn)養(yǎng)機(jī)體，一定程度上恢復(fù)精氣神。這也提示姜黃一定程度上增強(qiáng)ATO聯(lián)合沙利度胺的抗腫瘤作用或治療MDS的敏感性。

本次研究入組的患者主要屬于相對(duì)低危組的MDS患者，研究主要分析了姜黃增強(qiáng)三氧化二砷與沙利度胺聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效，對(duì)照組使用三氧化二砷與沙利度胺進(jìn)行治療，觀察組聯(lián)合使用姜黃、三氧化二砷與沙利度胺治療。結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后兩組的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)均得到改善，但是觀察組的血常規(guī)指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），觀察組療效也優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），中藥姜黃確能增強(qiáng)三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療老年MDS的療效，兩組都在一定程度上降低了原始細(xì)胞數(shù)，影響了骨髓增生情況，這可能主要與三氧化二砷方案的甲基化和抗腫瘤作用相關(guān)，但兩組治療均對(duì)MDS染色體核型等并無(wú)影響。研究中兩組均發(fā)生了個(gè)別不良反應(yīng)，觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)的例數(shù)較對(duì)照組明顯，不能排除是中藥姜黃湯劑辛辣口感刺激引起的，但兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

姜黃增強(qiáng)三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺對(duì)老年MDS的療效，該治療方案中的主要藥物（如ATO）具有單獨(dú)的抗腫瘤和甲基化作用，姜黃還能協(xié)同增效，有效改善老年的患者外周血象，暫時(shí)緩解了老年患者的部分癥狀，且毒副反應(yīng)不明顯，進(jìn)一步提高老年患者生存質(zhì)量，有一定的臨床推廣價(jià)值。