POEMS綜合征分子機制及診治新進展

徐肖飛 黃健*

POEMS 綜合征是一種罕見的克隆性漿細胞疾病，包括：多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、臟器腫大、內(nèi)分泌病變、M蛋白、皮膚改變［1］。隨著對疾病認識的深入，發(fā)現(xiàn)這5 個特征并非是確診所必須，而其他的重要疾病特征也可能未包含在這5 個詞中，如：視乳頭水腫、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平升高、肢體水腫或漿膜腔積液、紅細胞增多或血小板增多等［2］。目前對于POEMS 綜合征的發(fā)病機制尚未完全了解，一些觀點提出可歸因于漿細胞增生異常與炎性細胞因子水平的增加［3］。近年來，對于POEMS 綜合征的治療方法尚未統(tǒng)一，但隨著檢測方法的豐富、小分子藥物及靶向藥物的面世，可對患者進行風(fēng)險評估后選擇合適的治療方案。本文將對POEMS 綜合征近年來在與發(fā)病與疾病進展相關(guān)的分子機制及診治方面取得的進展進行闡述。

1 細胞因子

VEGF 是一種能夠影響血管通透性和促進血管生成的因子，在POEMS 綜合征患者中發(fā)現(xiàn)明顯升高，可作為POEMS綜合征的獨特診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。過高的VEGF 水平可能在POEMS綜合征的血管外容量超負荷、骨損傷、乳頭水腫、腎小球血管瘤和動脈病變中起致病作用。VEGF 還會導(dǎo)致微血管通透性增加和神經(jīng)內(nèi)膜損傷，改變血-神經(jīng)屏障從而導(dǎo)致繼發(fā)性缺血性微血管病變和慢性神經(jīng)纖維軸突損傷［3］。大多數(shù)研究將VEGF水平增高主要歸因于POEMS綜合征中漿細胞增殖異常，因抗?jié){細胞治療后VEGF 水平降低。WANG 等［5］發(fā)現(xiàn)骨髓漿細胞在mRNA 和蛋白水平上都有明顯的VEGF 表達，認為骨髓漿細胞是VEGF 的主要來源。但NAGAO 等［6］研究發(fā)現(xiàn)與多發(fā)性骨髓瘤（MM）或意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）相比，POEMS 綜合征漿細胞中未檢測到VEGF 相關(guān)基因的突變，血管內(nèi)皮生長因子A 的表達水平無顯著差異。因此，需要進一步研究確定漿細胞是否是VEGF 的主要來源。2016 年國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清β 膠聯(lián)降解產(chǎn)物（β-CTX）和VEGF 值之間有相關(guān)性（P=0.021），表明β-CTX 也可用于POEMS 綜合征的診斷、預(yù)后和隨訪［5］。最新報道發(fā)現(xiàn)POEMS綜合征患者的血清脂質(zhì)體與正常人不同，其脂肪酰基和甘油酯下降，治療后脂肪酰基和甘油酯升高［7］。VEGF 水平升高可能與脂質(zhì)異常相關(guān)，但這需要更進一步的研究來驗證。

抗VEGF 單克隆抗體（貝伐珠單抗）治療效果不佳和抗?jié){細胞靶向治療后血管內(nèi)皮生長因子水平降低等相關(guān)的結(jié)果也表明，VEGF 可能是疾病產(chǎn)生的下游介質(zhì)，而不是POEMS綜合征病因的起始因子［8］。POEMS 綜合征中發(fā)現(xiàn)有其他促血管生成和促炎因子的升高，如堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 和白細胞介素-12。雖然這些細胞因子不如VEGF 特異和明顯，但其可能與POEMS 綜合征的病理生理有關(guān)［9］。MICHIZONO 等［10］發(fā)現(xiàn)POEMS 綜合征患者中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和基質(zhì)金屬蛋白酶膜的抑制劑（TIMP）水平明顯高于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者和健康者，且VEGF 水平與TIMP-1 水平呈正相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)MMP 參與免疫性脫髓鞘神經(jīng)病變，提示MMP 水平增高或可能與POEMS 綜合征的神經(jīng)病變有關(guān)。有個例報道POEMS 綜合征患者轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）升高［11］。已有發(fā)現(xiàn)TGF-β1 與炎性脫髓鞘神經(jīng)病變和糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)，但目前尚無證據(jù)能夠證實POEMS 綜合征的神經(jīng)病變與TGF-β1 有關(guān)。

2 染色體異常

細胞遺傳學(xué)和熒光原位雜交（FISH）分析在評估多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后中有重要意義［12］。IgH 基因位點易位，包括t（4；14）和t（14；16），以及17 缺失，在MM 中均提示預(yù)后不良。而del（13）對預(yù)后有中性影響，t（11；14）似乎具有有利或中性的預(yù)后意義。盡管目前尚未在POEMS 綜合征中發(fā)現(xiàn)具有特異性的染色體異常，但已有部分報道POEMS 綜合征中存在一些染色體異常。BRYCE 等［13］通過FISH 分析發(fā)現(xiàn)，與MM和淀粉樣變性相比，POEMS 綜合征t（11；14）和del（17p）發(fā)生率較低，而這三種疾病的del（13）發(fā)生率相似。KANG等［14］對20 例POEMS 綜合征患者骨髓中漿細胞進行細胞遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，65%POEMS 綜合征中具有多發(fā)性骨髓瘤常見的細胞遺傳學(xué)異常，14q32（IgH）易位占45%，其中t（4；14）和t（11；14）分別占15%和25%。此外，25%患者存在del（13），20%患者存在1q21 擴增。在POEMS 綜合征出現(xiàn)的IgH易位中，t（11；14）是最常見的易位，其突變頻率高于MM。值得注意的是，t（11；14）也是MM 中最常見的IgH 突變，盡管仍有爭議，通常與良好或標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)后相關(guān)。考慮到t（11；14）在MGUS 和POEMS 綜合征中的高頻率，這種突變可能以某種方式導(dǎo)致這些疾病的惡性程度較低。在MM 中，t（4；14）通常預(yù)示著預(yù)后不良，在POEMS 綜合征中可能有相似的影響。與MM 相比，較低的獲得性1q21 和del（17p）的發(fā)生率可能是POEMS 患者生存期更長的原因。研究發(fā)現(xiàn)除IgH 易位的患者更易出現(xiàn)乳頭水腫，細胞遺傳學(xué)異常與其余臨床特征包括M蛋白類型、骨髓中漿細胞的百分比、VEGF 水平、器官受累和ONLS 評分間無相關(guān)性［14］。其也發(fā)現(xiàn)三名合并Castleman 病的患者都存在染色體異常，分別為t（4；14）、t（11；14）和del（13q）；具有IgG 型M 蛋白的4 名患者中有3 名（75%）存在IgH 易位［14］。NAGAO 等［6］發(fā)現(xiàn)POEMS 綜合征患者漿細胞中存在del（13）、add（1q21）和超二倍體等染色體異常，由于這些遺傳事件也可以在MGUS 中觀察到，提示MGUS 和POEMS綜合征漿細胞的克隆發(fā)育存在部分重疊。

3 基因突變

POEMS綜合征輕鏈95%為λ型，而單克隆性免疫球蛋白λ 輕鏈可變區(qū)（IGLV）基因重排來源于IGLV1-44 或IGLV1-40 胚系序列［15］。BENDER 等［16］采用高通量測序法發(fā)現(xiàn)29個輕鏈克隆序列中有24 個（83%）來自IGLV1-40 和IGLV1-44 種系基因，以及2 個來自密切相關(guān)的IGLV1-36 基因，且均與IGLJ3*02 連接基因相關(guān)，證實POEMS 綜合征中免疫蛋白輕鏈區(qū)域編碼基因存在高度限制。這些限制性的λ 鏈可能與VEGF 相關(guān)蛋白相互作用，參與VEGF 的分泌。LI 等［17］發(fā)現(xiàn)IGLV1-44 陽性的患者比IGLV1-40 陽性的患者年齡更大，但IGLV1-40 陽性的患者在周圍神經(jīng)病變、視乳頭水腫和多毛癥等方面更嚴重，表明IGLV 基因影響POEMS 綜合征的臨床特征。因此，未來IGLV 種系的分類可用于制定POEMS 綜合征的風(fēng)險分層治療策略，即IGLV1-40 陽性的在疾病過程中可能發(fā)展為嚴重神經(jīng)病變的患者應(yīng)該接受更積極的治療，而IGLV1-44 陽性的患者可接受較少的積極治療，以避免發(fā)生與治療相關(guān)的并發(fā)癥。另外有研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)POEMS 綜合征患者IGLV 基因重排的克隆大小與病程相關(guān)，但與POEMS 綜合征患者的初始疾病狀態(tài)沒有直接關(guān)系［18］。

NAGAO 等［6］研究結(jié)果提示，存在7 個復(fù)現(xiàn)性基因突變，包括KLHL6、LTB、EHD1、EML4、HEPHL1、HIPK1 和PCDH10，其中KLHL6 是發(fā)現(xiàn)突變頻率最高的基因（20%，4/20）。KLHL6 主要局限在生發(fā)中心的B 細胞中表達，編碼kelch 樣蛋白6。KLHL6 突變在各種生發(fā)中心后B 細胞腫瘤患者中已有報道，如IGHV 突變的慢性淋巴細胞白血病、邊緣區(qū)淋巴瘤、MGUS 和MM［6］。KLHL6 在不到5%的MM 樣本中突變，最近被認為是一種新的MM 驅(qū)動基因［19］。這些基因突變尚不清楚是否和POEMS 綜合征的發(fā)病機制有關(guān)，需要進一步的研究確定這些突變是伴隨突變還是驅(qū)動突變。同時尚未在POEMS 綜合征中發(fā)現(xiàn)MM 常見的驅(qū)動基因突變，如NRAS、KRAS、BRAF 和TP53。POEMS 綜合征漿細胞與MM 和MGUS的漿細胞表達譜亦大不相同［6］。與MM 相比，POEMS 綜合征中與免疫反應(yīng)或細胞粘附相關(guān)的通路中基因表達上調(diào)，而在與腫瘤發(fā)生相關(guān)的通路中基因表達下調(diào)；與MGUS 相比，通路的改變無統(tǒng)計學(xué)意義，但和POEMS 綜合征與MM 比較有相似的趨勢，這提示與免疫反應(yīng)或細胞粘附相關(guān)的通路可能與POEMS 綜合征的發(fā)病機制有關(guān)［6］。POEMS 綜合征漿細胞中的突變是由活化誘導(dǎo)的胞嘧啶脫氨酶（AID）觸發(fā)的。

最新報道1 例POEMS 綜合征合并Castleman 病的患者，通過全外顯子組測序、三維建模和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性分析表明，PDLIM5 基因V49G 突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)不穩(wěn)定，可能在這一疾病周圍神經(jīng)病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用［20］。PDLIM5 具有促進神經(jīng)發(fā)育的功能，其與DNA 結(jié)合抑制因子-2 結(jié)合，導(dǎo)致其滯留在細胞質(zhì)中，失去對核轉(zhuǎn)錄的抑制作用，從而促進軸突生長和分支［21］。對于POEMS 綜合征與PDLIM5 間的關(guān)系尚需要更多的研究證實。

4 治療進展

POEMS 綜合征目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但不同危險分層的患者應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)闹委煛τ诠撬杌顧z未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞的孤立性骨病變的患者，一線治療應(yīng)選擇放療；對于廣泛局限性漿細胞病或溶骨性浸潤或在完成放療后3～6 個月內(nèi)疾病進展的患者應(yīng)接受系統(tǒng)治療［2］。一線治療選擇是以外周血自體干細胞移植（ASCT）為基礎(chǔ)，聯(lián)合低劑量或高劑量的烷化劑誘導(dǎo)。其余抗?jié){細胞治療包括馬法蘭聯(lián)合地塞米松（MD方案）、來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD 方案）、硼替佐米聯(lián)合地塞米松（BD 方案）等。以B 細胞成熟抗原為靶點的嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（Anti-BCMA CAR-T）和達雷木單抗的使用也給進展或復(fù)發(fā)患者的治療提供新的選擇。

4.1 自體造血干細胞移植（ASCT）ASCT 可以使POEMS 綜合征患者得到血液學(xué)的緩解，對于器官功能改善也能夠有效提高，是目前最為推薦的治療POEMS 綜合征的方法之一［22］。SAINI 等［23］分析16 例接受ASCT 治療的POEMS 綜合征患者的遠期療效，結(jié)果顯示4 年無進展生存（PFS）率和總生存（OS）率分別為80.2%與100%，10 年P(guān)FS 率和OS 率分別為59.4%與80%，且無移植相關(guān)的死亡。移植前誘導(dǎo)治療能夠降低VEGF 水平，而正常VEGF 環(huán)境可以減少并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生［24］。LI 等［25］發(fā)現(xiàn)接受移植前誘導(dǎo)治療組較未接受誘導(dǎo)治療組早期并發(fā)癥少（OR 0.17，95%CI 0.04～0.71；P=0.015），有更好的PFS（5 年P(guān)FS 率 95%對61%，P=0.004），并且年齡大、病程長、有胸腔積液患者易發(fā)生不良反應(yīng)和移植相關(guān)并發(fā)癥。

4.2 馬法蘭、來那度胺、硼替佐米 對于不能行ASCT 的患者，可選擇其它抗?jié){細胞治療，如MD 方案、RD 方案、BD方案。研究證明馬法蘭和地塞米松聯(lián)合治療是有效的，且耐受性良好［4］。沙利度胺在POEMS 綜合征中治療有效，但是其所致的周圍神經(jīng)病變是一種潛在的不良反應(yīng)［26］。來那度胺作為新一代藥物，沒有周圍神經(jīng)病變的毒性，更適合長期治療，且已經(jīng)證實RD 方案能降低血清VEGF 水平，并對癥狀改善治療效果可觀［27-28］。伊沙佐米、來那度胺、地塞米松三藥聯(lián)合方案值得進一步研究。DISPENZIERI 等［29］對11 例POEMS 綜合征患者使用伊沙佐米、來那度胺、地塞米松三藥聯(lián)合的方案進行治療，中位隨訪時間為16 個月，VEGF 完全反應(yīng)率為72%，2 例患者死于疾病進展，1 例在治療過程中進展。硼替佐米是蛋白酶體活性的可逆抑制劑，研究證實硼替佐米為基礎(chǔ)的方案治療POEMS 綜合征是安全和有效的，可以作為一線或者挽救治療的一個選擇方案［30-31］。在多發(fā)性骨髓瘤治療過程中，硼替佐米引起的神經(jīng)痛或者外周感覺神經(jīng)病是一種常見的劑量限制性副作用，因此減少這種影響也是需要考慮的。

4.3 Anti-BCMA CAR-T 方案 研究表明Anti-BCMA CAR-T方案對包括MM 在內(nèi)的惡性血液病有良好的治療效果。XU等［32］報道1 例來那度胺治療后進展的POEMS 綜合征患者，再接受Anti-BCMA CAR-T 方案治療后獲得緩解的個例。患者輸注CAR-T 細胞短時間內(nèi)VEGF 水平開始下降，并達到VEGF 完全反應(yīng)，輸注CAR-T 細胞60 天后神經(jīng)病變改善，在輸注90 天后達到完全血液學(xué)反應(yīng)，期間出現(xiàn)了一次1 級細胞因子釋放綜合征。因Anti-BCMA CAR-T 治療方案較少，以后可以選擇更多病例證明其效果。

4.4 達雷木單抗 達雷木單抗能與CD38 特異性結(jié)合，通過多種機制能夠有效地殺傷腫瘤細胞，被用于治療難治、復(fù)發(fā)MM 患者［33］。KHAN 等［31］有報道1 例ASCT 治療后復(fù)發(fā)的患者先給與伊沙佐米、來那度胺以及地塞米松聯(lián)合治療1 個月后，改用來那度胺聯(lián)合達雷木單抗，最后獲得了血液學(xué)完全緩解，神經(jīng)病變有所改善，作者提出這種聯(lián)合用藥安全有效，是無法行自體移植患者的治療代替選擇，值得在POEMS綜合征中進一步探索。

4.5 支持治療 支持治療包含物理康復(fù)、針灸治療、內(nèi)分泌替代、使用阿司匹林或低分子肝素等預(yù)防血栓。其中預(yù)防血栓較為重要，因為血栓為POEMS 綜合征較為常見的并發(fā)癥。確診后至少使用阿司匹林進行預(yù)防血栓，是否使用低分子肝素及華法林應(yīng)進行風(fēng)險評估［2］。SAYAR 等［34］回顧性分析83例POEMS 綜合征患者的血栓發(fā)生事件，在靜脈和動脈血栓事件發(fā)生率為42%（35/83），動脈事件比靜脈事件多，且大多數(shù)是發(fā)生在疾病活動期和非治療的狀態(tài)，表明更可能是疾病本身為血栓形成的驅(qū)動因素。

5 小結(jié)

POEMS 綜合征中VEGF 水平增高在其發(fā)病及進展中起重要作用。染色體異常、基因突變在誘導(dǎo)其發(fā)病及進展過程中發(fā)揮一定作用，尚待更多研究闡明。目前POEMS 綜合征尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。沙利度胺和硼替佐米由于可使誘發(fā)神經(jīng)病變的風(fēng)險增加，應(yīng)謹慎使用。誘導(dǎo)化療聯(lián)合ASCT 方案證明是有效的，對于低危年輕患者可優(yōu)先考慮這一方案。未來或可以開展更多有關(guān)POEMS 綜合征的前瞻性研究，尋找更適合的治療方案，提升患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。