2 型糖尿病患者低血糖發生預警因素總結

漆政惠 ，關守萍，方學文

1.云南中醫藥大學護理學院，云南昆明 650500；2.云南省第一人民醫院新昆華醫院內分泌科，云南昆明 650500；3.云南省第一人民醫院新昆華醫院護理部，云南昆明 650500

根據2019 版國際糖尿病聯盟（IDF）最新數據顯示，隨著人們生活水平的提高，飲食結構的改變，全球范圍內糖尿病患者人數呈現不斷增長的趨勢，而中國是糖尿病患病人數最多的國家[1]。 許多大型前瞻性研究顯示，在 2 型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）中，強化血糖控制可使大血管病變、微血管病變及全因死亡的風險均顯著降低。 然而，低血糖經常使血糖控制復雜化。 低血糖是治療糖尿病患者過程中最常見急性的并發癥之一，持續的嚴重低血糖可導致意識喪失，造成永久性神經損傷，也會導致心律不齊、心肌缺血和心肌梗死，一旦不進行及時的治療和控制，將會嚴重影響患者的生活質量，甚至會危及患者的生命[2]。 因此如何在有效控制血糖的同時避免嚴重低血糖的發生成為人們關注的重點。 成功預測2 型糖尿病患者有效血糖控制且未發生低血糖將推進患者護理。

1 胰島功能

胰島功能是指胰島能分泌胰島素與胰高血糖素等激素的功能，目前其鑒別和評估主要依靠胰島素（insulin，INS）和 C 肽（C-Peptide，C-P）水平[3]。C-P 水平是低血糖發生強預警信號，胰島功能不足的老年T2DM 患者，更容易引起低血糖反應。原因可能是一方面為了控制血糖需應用外源性胰島素， 而外源性胰島素在體內作用過程不依賴血糖濃度，從而導致低血糖發生。 另一方面是因為胰島素缺乏的T2DM 患者，對低血糖的胰高血糖素反向調節反應缺乏， 從而進一步使低血糖反復發作[4]。Chow 等[5]研究發現基線胰島素缺乏（空腹C-P 水平≤0.15 nmol/L） 與重度低血糖顯著相關，C-P 水平可作為生物標記物， 以預測在強化T2DM 治療過程中出現嚴重低血糖的風險。 Hope SV 等[6]研究顯示，隨機非空腹C-P 水平是評估低血糖風險的經濟且實用的生物標志物，隨著隨機非空腹C-P 水平降低T2DM 患者血糖變異性及低血糖風險增加。 吳方團等[7]選取227 例老年T2DM 患者為研究對象，對老年T2DM 患者產生低血糖的特征和胰島功能對血糖影響進行調查，研究顯示C-P水平越低，發生低血糖的風險越高。 由于2 型糖尿病患者的胰島功能在其診斷時就僅殘存50%[8]。 并且隨著年齡的增加，病程的延長胰島功能逐步衰退[9]。 因此，尤其要注意老年T2DM 患者發生低血糖風險。 另外，HbA1c水平，測 24 h 尿游離 8-異前列腺素 F2α（8-iso-PGF2α）[10]、25 羥維生素D3和血清骨鈣素[11]也影響胰島功能。

2 糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbAlc）

HbAlc 是反映血糖控制情況的金標準，是指導治療調整和護理質量的主要指標， 已成為T2DM 患者診斷標準之一[12]。 但是制訂 HbA1c 控制目標應個體化，因為較低水平的HbA1c（和/或較低的HbA1c 目標）通常被視為低血糖的風險因素，隨著血紅蛋白的下降，低血糖的患病率顯著增加[13]，有嚴重低血糖病史的患者的HbA1c 控制目標不應嚴格，建議小于8%[14]。另有研究顯示， 糖化血紅蛋白是無癥狀低血糖發生的獨立危險因素，因此糖化血紅蛋白應視為低血糖發生的預警風險因素之一[15]。 劉靜[16]選取血糖控制達標的T2DM 患者488例，使用二元Logistic 回歸分析低血糖影響因素，研究顯示HbAlc 是低血糖發生的危險因素。 Torimoto 等[17]研究也顯HbA1c＜7%時，發生低血糖風險隨之增加。 劉玲等[18]研究也建議將HbAlc 控制在7.0%~7.9%之間以預防低血糖發生，循證證據等級為A 級推薦。

3 血糖波動（glucose variability，GV）

HbAlc 是血糖控制的金標準，但是并不能反映血糖波動情況[19]，血糖控制良好的患者中仍存在血糖過高或過低的情況。血糖波動也稱血糖變異性（glucose variability，GV），指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的一種不穩定狀態。 目前，一致認為GV 對T2DM 患者發生低血糖風險具有預測作用，GV 與發生低血糖風險存在顯著相關性[20-21]。 以動態血糖檢測儀（CGM）數據為基礎計算出的相關GV 參數已廣泛應用于臨床研究，CGM 數據可作為評價血糖控制情況的一種有價值的工具[22]。包括血糖標準差（sandard deviation of blood glucose,SDBG）、最大血糖波動幅度(lagest amplitude of glycemic excursion,LAGE)、平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions,MAGE）等，魏嘉潔等[23]選取 80 例 T2DM 患者根據HbA1c 的水平分為3 組，監測全天血糖變化，研究顯示在 HbA1c＜7.0%及 HbA1c≥10.0%的患者中，需警惕低血糖的風險，避免出現GV。鄭莉等[24]選取至少發生過2 次低血糖的25 例1 型糖尿病及29 例 2 型糖尿病患者，采用72 h CGM 監測低血糖，研究發現低血糖可能發生于任何HbA1c 水平，對于反復發生低血糖的糖尿病患者， 較低或較高水平的HAb1c 均與低血糖風險增加有關，GV 越大，低血糖風險越大。

4 睡前血糖（bedtime blood glucose，BBG）

T2DM 患者低血糖在三餐前和凌晨各時段可能由于患者胰島素釋放延遲或藥物干預均會發生低血糖現象，但以夜間發生低血糖的病例最多[25-27]。 而睡前血糖（bedtime blood glucose，BBG）可以預測夜間低血糖。BBG是糖尿病患者進入夜間睡眠的基礎血糖，BBG 的監測不僅可以預防夜間低血糖的發生，還可以作為鑒別清晨高血糖原因之一。 但目前對于BBG 預警值尚無統一觀點。 張舒婷等[28]研究顯示，60 歲以下的 T2DM 患者，當BBG＜8.0 mmol/L 時，預測夜間低血糖敏感性接近大約60%，60 歲及以上的老年T2DM 患者， 當睡前血糖在9.0 mmol/L 左右時， 可以降低夜間低血糖的發生率，應重視睡前血糖監測，預防夜間低血糖發生。 方芳等[29]以睡前血糖6.0 mmol/L 為干預點，對患者進行睡前護理干預，減少了患者夜間低血糖的發生。 美國糖尿病學會（Americn diabetos association，ADA）也建議將 BBG 控制在 5.6～7.8 mmol/L 水平，對<5.6 mmoL/L 或>8.9 mmo/L者應該調整治療措施[30]。

糖尿病患者由于后期胰島α、β 功能缺乏，其胰升血糖素及中樞神經介導的交感神經腎上腺對低血糖的反應缺陷，易反復發生低血糖，另外在睡眠時，神經內分泌反調節作用減弱，易出現夜間低血糖且往往以無癥狀性低血糖為主[31]，因此尤其需要注意老年糖尿病患者。彭靜[32]在老年T2DM 患者血糖小于5.9 mmol/L 時進行預防和護理，成功降低了患者的低血糖發生率。曹宇虎[33]研究顯示 60 歲以上 T2DM 患者，BBG≤7.9 mmol/L 時，夜間低血糖發生率占90.6%，BBG>8 mmol/L 時，可避免90.6%的夜間低血糖發生。 李瓊仙[34]對于BBG＜6.0 mmol/L的中老年患者加強巡視， 提供預防性個體化的護理干預，減少了低血糖的發生率。

5 降糖藥物

應用降糖藥物進行治療，是T2DM 患者控制血糖的最主要的手段，但胰島素的應用和口服降糖藥是最常見的誘發低血糖的因素。不同種類的降糖藥物，其療效、安全性也有差異。 治療T2DM 患者臨床降糖藥物包括口服降糖藥、胰島素和胰高血糖素樣肽1 受體激動劑(glucagon-like peptide 1 receptor agonists,GLP-1Ras)，常用降糖藥物包括：雙胍類（如二甲雙胍）、磺脲類 (如格列美脲）、苯甲酸衍生物類（瑞格列奈）、α 葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖和伏格列波糖）及噻唑烷二酮類（TZD）（如羅格列酮），以及近年來熱門的新型降糖藥物：鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑（SGLT2 抑制劑）二肽基肽酶4 抑制劑（DPP-4 抑制劑）。

其中低血糖風險較低的藥物包括GLP-1Ras、SGLT2 抑制劑、DPP-4 抑制劑和 TZD[35]。 低血糖風險較高的降糖藥物包括磺脲類降糖藥和胰島素。 研究顯示，單用磺脲類降糖藥患者相較于單用二甲雙胍患者的心肌梗死風險、全因死亡率及嚴重低血糖事件增加，同時有可能會增加缺血性腦卒中及心血管死亡的風險[36]。對比增加磺脲類藥的患者，改用磺脲類降糖藥的患者發生心肌梗死及全因死亡也均增加，缺血性腦卒中、心血管死亡事件或發生重度低血糖的風險亦無明顯區別。 但是近年來，不斷有新品種磺脲類藥物面世，不同磺脲類藥物其作用機制及劑型都存在差異，低血糖發生率也不同，其中格列本脲導致低血糖的發生風險較高[37]。

T2DM 患者在藥物控制無效時，胰島素是最主要的治療方式。胰島素最常見的不良反應為低血糖。使用胰島素嚴格的血糖控制（HAb1c＜7%）可以減少糖尿病遠期并發癥，但增加低血糖和不良事件發生的風險。 研究顯示，在T2DM 患者中，胰島素治療＞10 年，是一個重要的增加嚴重的低血糖風險預測因素[38]。

6 肝腎功能不全

肝臟是胰島素降解的主要器官，肝功能受損時可出現胰島素的降解障礙，血清胰島素濃度增加。 另外肝功能與肝糖原儲備能力相關，因此肝功能越差，發生低血糖風險越高[39]。

隨著腎功能的減退，藥物在體內代謝速度明顯減慢，許多藥物（如降糖藥）的半衰期延長，降解和排泄減少，在體內發生蓄積而出現不良反應[40]。而胰島素(INS)在腎臟的代謝減退，容易造成胰島素（INS）及降糖藥在體內蓄積，從而導致低血糖的發生。

肝腎功能不全是T2DM 患者在降糖藥物治療中發生低血糖的風險預測因素，治療中應注意監測肝腎功能，發現肝腎不能不良時， 要及時調整口服藥及胰島素的用量，以避免低血糖的發生。

7 體質指數（body mass index，BMI）

BMI 是人體脂肪量的重要衡量標志，脂肪組織會分泌腎上腺素，從而對血糖起到一定調節作用。 然而BMI較低的患者脂肪組織較少，對血糖調控作用差，容易發生低血糖[41]。Yun JS[42]根據 2002—2015 年期間登記的國民健康檢查數據，對BMI 與嚴重低血糖之間的關系進行了回顧性研究，調整混雜因素后，BMI 與嚴重低血糖發生率呈負相關，BMI 越低的患者發生低血糖風險增加。

總結近年來國內外關于研究T2DM 患者低血糖發生的危險因素主要包括以下幾方面：①一般因素：如年齡、病程、BMI、住院時間、文化程度、既往低血糖史、低血糖健康教育經歷等。 ②治療因素：降糖藥物的使用。③疾病相關因素：如糖尿病并發癥、合并其他疾病、行胃腸手術、妊娠等。④代謝指標因素：如HbA1c、腎功能。⑤生活方式相關因素：如飲食、運動、睡眠、情緒等。 該文旨在對T2DM 患者發生低血糖風險預警因素進行總結，包括胰島功能、HbAlc、GV、BBG、肝腎功能、BMI，以促進臨床工作者成功預測2 型糖尿病患者有效血糖控制且未發生低血糖，推進患者護理。