補益藥治療缺血性腦白質病的研究進展

楊鳳梅 強 睿 徐曼曼 楊 露 翟吳劍文 黃世敬

缺血性腦白質病(white matter lesions, WMLs)是老年常見病，是由于慢性腦缺血引起的神經軸突脫髓鞘疾病，可表現為執行或認知功能障礙、抑郁、失眠等癥狀，該病多屬于“腦小血管病”“血管性抑郁”等范疇。從中醫角度來看，WMLs的病機是以臟腑氣血不足、腎精虧虛為本，血瘀痰阻為標，因氣虛而致血虛或血瘀，進而痰濕阻滯，使經脈瘀塞不通，血不達于腦部，故以補益藥(益氣活血、滋陰助陽)來治療缺血性腦白質病[1]。補益藥可培補元氣，補益五臟之氣血陰陽虛損，其有效成分及復方能有效改善腦缺血動物的神經功能障礙及病理狀態，有明顯的神經保護作用，通過調節細胞免疫、抑制炎性反應、減輕髓鞘和軸突損傷、促進神經修復和再生，從多靶點增強營養因子表達，不僅能從整體保護腦缺血損傷，提高患者的執行認知功能，還能延緩神經退行性病變，健腦益智[2]。治病必求于本，通過分析缺血性腦白質虛損的發病機制，總結補益藥治療缺血性腦白質病變的重要性，為臨床合理用藥及創新藥物研發提供參考。

一、缺血性腦白質病虛損的形成

WMLs的中醫認識需結合年老這一不可抗拒的特點，且現代文獻硏究將老年人生理概括為“陰陽俱損、五臟俱虛、氣血耗傷”，說明年老之人以虛為總體特點，又因生活習慣不良、情志過極導致氣機郁滯、痰濁瘀血阻滯而耗傷氣血，使虛者更虛。虛、郁、痰、瘀四大病理因素互為因果是對老年病理的深刻總結，且以虛為主。

王永炎院士研究認為此病病機為元氣虧虛(如精虧髓減、氣虛失用、血虛失榮)導致氣血留滯(氣機郁滯、濕痰阻竅、瘀血阻絡、邪毒積聚)，總結為“虛氣留滯”，五臟虛損為本，痰瘀為標，故提出培元通滯的治則，在補益的基礎上兼顧理氣、活血、化痰、清熱、解毒、通腑等治法。王喜紅等[3]研究認為陰陽虧損，虛損不足是其引起腦小血管病的主要病理基礎，尤以腎虧為主，五臟之傷，窮必及腎。如元陽不足，則情志抑郁，悲傷欲哭。腎氣不足，膀胱失約，氣化功能不利，失于固攝，則尿頻、尿失禁，故主張以補腎為主治療腦小血管病。李巖等[4]也從腎虧-督虛-腦空角度探討了其發病病機，治療以溫補腎陽和通調督脈為主。林智穎等[5]研究認為輕度認知障礙是由于心腎虧虛，心血不足，心神失養則健忘，氣血痰瘀互結阻滯心脈，日則郁而化火，則失眠多夢，寧心補腎可以改善輕度認知功能障礙患者的日常生活自理能力和癡呆程度。李王杏安等[6]研究認為腦白質疏松癥的病理基礎為脾胃虛損，脾氣虧虛，清陽不升導致腦絡瘀阻，兼之肝陽浮越，神機失運，導致腦部氣血凝滯，常見肝郁脾虛證，通過疏肝補脾升陽配伍重鎮潛降類中藥如方劑益氣聰明湯可以提高腦內海馬血流灌注，顯著改善腦白質疏松癥患者認知、學習記憶和行為能力，提高患者的生活質量。紀可等[7]也認為脾虛是WMLs發病的內在基礎，痰瘀是其重要病理因素。化生無源，氣虛血虧致腦絡失養，神機失用，故見眩暈、健忘甚至癡呆等癥，且脾虛患者體內雌二醇的水平明顯偏低，誘導一系列炎性反應。趙海濱等[8]研究認為肺主氣，助心行血，朝百脈，且腦肺相通，肺可保證腦的正常血運，調節大腦的生理功能。肺主氣失司易致氣虛，而氣虛是腦白質病患者發生的病理基礎，氣虛推動無力，日久又會形成瘀血、痰濕等病理產物，痰濁最易內停于肺，另一方面肺調節著全身的氣機，易致全身氣機失調,且影響肝的疏泄功能，肝肺升降失衡，從而出現氣血逆亂于上的病候，WMLs可發展為腦卒中或癡呆。

綜上所述，缺血性腦白質病一般以年老為特點，緩慢發病，臟腑有不同程度的虛損，氣血虧虛導致腦絡失養，“虛損”是缺血性腦白質病的發病之本，在此“正虛”基礎上化生的“痰瘀毒”等病理產物損傷腦絡發為此病。

高亞軍等[9]從西醫角度認為WMLs的發病機制與慢性缺血或低灌注、血-腦脊液屏障(blood-brain barrier,BBB)的滲透性、免疫炎癥等密切相關。WMLs患者體內存在血管內皮細胞活化、淀粉樣物質清除障礙及Aβ沉積、BBB破壞、膠質細胞活化、NF-κB信號轉導通路激活、促炎性因子增加等改變，其血清標志物C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1)和白細胞介素-6(interleukin-6)等炎性因子水平均升高。

二、補益藥物

腦與先天之精、后天之精均有密切關系。若先天虛損或后天化源不足致腦神失養而為病，出現反應遲鈍、記憶力下降等癥。補益藥物就是直接針對腦白質病元氣虧虛的病機，通過調補先天腎之精氣及后天脾胃氣血來益氣養血，滋陰助陽，達到填精充髓、養血益智的目的，且補益藥物大都具有抗抑郁療效[10]。現代藥理研究表明，補益藥物不是單一地作用于某一靶點或起到單一作用，補益藥可抗氧化應激，清除自由基，延緩大腦衰退萎縮；抗DNA損傷和細胞衰老，增強腦組織端粒酶活性；對人體內分泌系統有調節作用，且能增強神經中樞系統對興奮和抑制過程的雙向調節作用，保持其平衡能力；減輕免疫炎性反應，抑制細胞Toll樣受體(TLRs)的表達活化，清除各類有害病理學應激產物，增強細胞能量代謝，保護正常組織細胞；降血糖、降血脂。另外，補益藥還具有增強機體非特導性免疫力、抗腫瘤、調節胃腸功能、促進或改善造血等作用[11]。以上均為補益類治療缺血性腦白質病奠定了基礎。具體應用時，應先辨氣血陰陽之虧，如髓海不足、氣虛血瘀者運用補氣養血藥如黃芪、白術、山藥、當歸等；肝腎陰虛者運用補陰藥如北沙參、玉竹、黃精等補益肝腎，滋陰養血；脾腎陽虛者運用補陽藥如巴戟天、淫羊藿、杜仲等補腎助陽。現以中藥黃芪、當歸、黃精、巴戟天和方劑補陽還五湯等為代表分補臟腑氣血陰陽治療缺血性腦白質病進行闡述。

1.單味中藥及其成分的研究

(1)黃芪：黃芪是補氣之大藥，內含山奈酚、皂苷、甲苷、多糖、黃酮等多種有效成分，可抗氧化，調節免疫，保護血-腦脊液屏障，改善腦供血不足，治療中樞神經系統疾病療效顯著，且生黃芪補而少膩。周文靜等[12]認為黃芪甲苷可通過減少血清中炎性因子TNF-α、IL-1β、1L-17的含量，降低腦缺血再灌注后髓過氧化物酶(MPO)活性，抑制腎素-血管緊張素系統過度激活。梁玉雕等[13]研究認為，山奈酚能有效降低髓鞘脂質蛋白誘導的小鼠淋巴細胞表達，減輕炎性反應，顯著改善大鼠的神經功能缺損狀況，延遲其發病時間。Huang等[14]提出黃芪多糖可阻斷TLR4受體的表達，抑制NF-κB活化，減少神經膠質細胞損傷和炎性因子的釋放，保護腦缺血和中樞神經系統。鐘菊迎等[15]通過實驗證明其配伍水蛭可明顯減少腦缺血大鼠的腦缺血、梗死面積。

(2)當歸：當歸有效成分包括香豆素類、黃酮類等，可抑制NO等毒性物質生成，減輕氧化應激，抗炎、抗細胞凋亡，提高造血功能。此外，當歸還可抗驚厥、鎮痛、降血壓，提高大腦認知功能，對中樞神經系統有良好的調節作用[16]。魏燕飛[17]認為其有機酸類化合物阿魏酸鈉可抗血小板凝聚，減少腦缺血損傷后缺血區細胞凋亡；抑制膽固醇合成，降低血脂；抗動脈粥樣硬化；調節免疫等。Choi等[18]研究認為，當歸水提取物可通過激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT的磷酸化，顯著增加血管生成-1(Ang-1)、緊密連接蛋白 (ZO-1 and Occludin)和血管內皮生長因子(VEGF)的表達，降低BBB通透性，減少神經元死亡，抑制缺血性腦組織中星形膠質細胞和小膠質細胞的活化，減少大鼠的水腫和腦梗死體積。

(3)黃精：黃精藥食同源，氣陰雙補，不僅健脾益腎、養血補心、滋陰養肝、潤肺生津，還能寧神解郁，充髓益腦，久服效果更佳。近年來用于抑郁癥、失眠等神經疾病的治療具有較好效果。黃精主要含有多糖、甾體皂苷、蒽醌類化合物和多種氨基酸等化合物，除改善貧血、骨質疏松等補益作用外，還有明確的抗抑郁、抗炎、降糖、降脂作用。其機制涉及調節腦內單胺類神經遞質水平及其受體表達，抑制神經細胞和多巴胺神經元凋亡；調節突觸可塑性，促進神經再生；調節機體中的微量元素水平等[19]。其有效成分如黃精多糖可提高抑郁小鼠腦內NE、DA、5-HT濃度，其水提液 (10g/kg) 可明顯升高老年大鼠腦內NE含量，降低MAO活性，明顯緩解腦缺血再灌注損傷，改善神經血管單元[20]。韋妮娜等[21]研究認為，黃精復方制劑如甜夢膠囊、預知子湯等可改善認知障礙，緩解失眠、健忘等癥狀，增強學習與記憶能力，在治療失眠、腦白質病、腦卒中、老年癡呆等疾病療效顯著。

(4)巴戟天：巴戟天補腎陽，益腎填精，常配伍淫羊藿。現代藥理學研究表明巴戟天具有抗抑郁、調節免疫、抗炎鎮痛、抗骨質疏松、抗氧化、抗老年癡呆等多種生物學功能。其有效成分β-谷甾醇、蒽醌類成分可顯著增強小鼠腦組織中的5-羥色胺(5-HT)等神經遞質的表達，清除有害自由基，發揮抗炎和抗抑郁作用，保護神經細胞損傷[22]。鄧強[23]提出其醇提物可通過減輕腦組織水腫，減少TNF-α、IL-6表達，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。運鋒[24]提出巴戟天寡糖能起到明顯的抗抑郁和抗衰老作用，改善患者膠質源性神經營養因子(GDNF)、血管內皮生長因子(VEGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)的異常水平，不僅緩解抑郁模型大鼠的行為認知障礙，還能減少海馬區神經元損傷，通過有效調控神經營養信號轉導通路和海馬神經的可塑性，保護神經細胞，預防腦部白質病變。

2.驗方

(1)補陽還五湯：對于腦白質患者氣短乏力明顯，肢體運動障礙或腦梗死后半身不遂等患者，以補氣活血通絡為原則。補陽還五湯以大量黃芪大補元氣為主，伍以少量活血化瘀藥，充分體現氣行則血行，氣足則瘀除，是補益氣血的名方，治療氣虛血瘀型缺血性腦血管病療效顯著。其生物堿、苷和多糖等有效組分可抑制缺血后炎性反應，降低IL-8、TNF-α、超敏C反應蛋白(Hs-CRP)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)水平，從而發揮抗凝作用阻止血栓形成，改善腦循環和腦缺血后神經行為[25]。

(2)歸脾湯：歸脾湯可補心益脾，安神養血，針對缺血性腦白質病氣血虧虛引起的失眠、抑郁等有明顯的緩解作用。陸金鳳等[26]采用氟西汀和歸脾湯各50例治療老年抑郁障礙，結果發現歸脾湯組在漢密爾頓抑郁-17、漢密爾頓焦慮量表分值和PSQI指數優于氟西汀治療組，效果確切，且安全性高。現代醫學藥理研究，歸脾湯可保護海馬神經元，提高腦源性神經營養因子(BDNF)及其受體水平，減少神經膠質細胞丟失；保護血管內皮功能；增強免疫力，降低Hs-CRP、TNF-α等炎性因子水平，臨床治療抑郁癥、失眠等具有明顯優勢[27]。

(3)腎氣丸和右歸丸:腦白質病患者癥見健忘、腰膝酸軟、耳鳴等腎虛癥狀明顯者，且腎虛又可加重缺血性腦損傷，許多醫家主張從腎論治腦病，以補腎生髓、益腎健腦為治則。腎氣丸可用于腎氣不足兼有腎陰陽不足之證，可平補陰陽，調理水液代謝。現代藥理研究證實，腎氣丸有抗衰老、降壓、增強免疫、改善血流灌注等功效[28]。右歸丸可溫陽補腎，補腎之中兼顧養肝益脾，抗衰延年。通過減少炎性因子的釋放，抑制缺血半暗帶區神經細胞的凋亡過程，發揮腦保護作用。

(4)左歸丸和六味地黃丸：基于“補腎生髓”的腎腦相關理論，二方可補腎陰，減輕炎癥和缺氧反應、軸突損傷及髓鞘脫失，促進軸突再生，對大鼠缺血后腦損傷的神經元起到保護作用。左歸丸可改善HPA軸功能，緩解抑郁癥狀；通過增加雌激素分泌和雌激素受體表達，改善腦缺血大鼠的學習記憶能力和神經功能。六味地黃丸可滋陰降火、補益肝腎，不僅降低血清TNF-α、IL-6、IL-8水平，清除自由基，抑制機體炎性反應，還能降血糖、降血脂，提高機體免疫功能，對治療失眠、缺血性腦卒中、血管性癡呆等疾病療效頗佳。

(5)其他：王喜紅等[3]認為腦小血管病以腎虛為本，常用左歸丸為基礎方實現寧心補腎，益精填髓；兼見中焦脾胃虧虛者，以健脾益氣生精，方用四君子湯加減；肝血虛之癥輔以四物湯，補腎的基礎上養血柔肝，滋陰潛陽。陳剛等[29]通過臨床觀察發現地黃飲子可減輕炎性反應及氧化應激，降低血清中MMP-9、hs-CRP等促炎性因子水平，補腎陽、滋腎陰，陰陽同調。張尚鑫等[30]實驗表明加味地黃飲可補腎益精填髓、化痰開竅，改善認知功能。鄭浩濤等[31]認為腦小血管病發生的基礎是五臟虛損，痰瘀膠著是發生的重要因素，自擬方劑腦髓康方(黃芪、葛根、女貞子等)來補益五臟，扶正補虛，療效顯著。有研究提出腦小血管病以腎虛髓虧為本，痰瘀痹阻腦竅為標，通過滋腎填精、化瘀通竅標本同治，總結出養陰和瘀通竅湯(黃精、熟地黃、枸杞子等)治療腦小血管病。有研究認為年老之人元氣虧虛，無力推動血液運行，瘀血阻滯于腦絡，自擬益腎通絡方治療腦小血管病，臨床療效良好。有研究自擬益智健腦丸，其可抑制缺血腦組織中的白細胞的浸潤，下調腦組織中細胞間黏附分子-1的表達， 阻斷炎癥級聯反應來達到減輕腦缺血再灌注損傷，促進神經功能的修復。有研究認為開心解郁丸具有培元補虛、開郁通滯的作用，用于治療元氣虧虛、氣血郁滯所致情緒抑郁、乏力困倦、失眠健忘等癥，可增加腦血流，改善神經元可塑性等，在改善缺血性腦白質病癥狀方面具有獨特優勢，并減輕抑郁癥狀。

三、展 望

綜上所述，缺血性腦白質病以臟腑虧虛為本，血瘀痰阻為標，本虛標實，補益臟腑虛損是治療缺血性腦白質病的重要治則。補益藥有效成分及復方通過抑制慢性炎性反應、增加腦組織微循環灌注、減少氧化應激產生的病理產物等途徑有效改善腦缺血狀態，有明顯的神經保護和調節腦白質穩態的作用。但目前有關WMLs虛損病機的系統研究相對較少，在防治缺血性腦白質病的研究只停留在藥效上，藥理研究不深入、不系統，且西醫缺乏特異性的治療方式，單一靶點治療腦白質病變力量薄弱，因此，深入明確腦白質病的發病機制和針對性治療是今后努力的方向，且應加強中醫理論的指導，病證結合，有針對性地運用補益藥物兼顧活血、化痰、清熱、解毒治療，深入系統地開展各類中藥防治缺血性腦白質病的作用機制研究，建立具有中醫特色的診療標準，挖掘開發出新藥治療缺血性腦白質病，從而早日解除患者的痛苦。