晚發系統性紅斑狼瘡合并間質性肺病臨床特點

張 妍 周冬梅 鹿 莉 宋遠園 殷寒秋 殷松樓

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以產生自身抗體和免疫復合物為特征的慢性多系統疾病，多見于育齡期女性，但可發生于任何年齡。50歲以后起病稱為晚發系統性紅斑狼瘡(LSLE)，具有獨特的臨床特點[1]。其起病隱匿，疾病活動度較低，但常合并肺部并發癥[2～4]。其中，間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)是最常見的肺部并發癥。據相關報道顯示，LSLE合并ILD的發生率是普通SLE患者的2～3倍，且ILD發病隱蔽，臨床癥狀不典型，易漏診、誤診，早期難以識別，發現時已處于中晚期，預后不佳[4]。本研究選取111例LSLE患者，比較62例LSLE合并ILD患者的臨床特征、實驗室指標、肺部影像學特征，探究其相關危險因素，以早期識別發現ILD，早期干預、改善預后。

對象與方法

1.研究對象:入選標準：收集 2011年4月～2020年4月筆者醫院風濕免疫科臨床資料完整的LSLE住院患者，所有患者發病年齡均>50歲，符合1997年美國風濕病學會(ACR)修訂的SLE分類標準[5]。間質性肺病(ILD)的診斷符合2002年美國胸科協會(ATS)/歐洲呼吸協會(ERS)肺病國際多學科共識和2012年ATS/ERS更新的ILD分類標準[6，7]。排除標準：①排除藥物性狼瘡及皮膚性狼瘡；②排除各種感染(心內膜炎、肺結核)或腫瘤；③排除合并其他結締組織病(如類風濕關節炎、血管炎等)；④排除其他繼發性ILD，包括感染、腫瘤等。

2.分組方法：根據HRCT是否合并ILD分為兩組，即LSLE-ILD組和LSLE-NILD組。LSLE-ILD組共62例，LSLE-NILD組共49例。

3.觀察指標：(1)人口學特點：性別、年齡、吸煙史。(2)臨床表現：臨床癥狀(發熱、皮疹、關節痛、光過敏、雷諾現象、口干眼干、口腔潰瘍)，合并系統受累(肝功能損傷、狼瘡性腎炎、血細胞下降、神經精神性狼瘡)。(3)實驗室指標：抗核抗體(ANA)、抗dsDNA抗體(dsDNA-Ab)、抗Sm抗體(Sm-Ab)、抗RNP抗體(SSA-Ab)、抗磷脂抗體(APLs-Ab)、類風濕因子(RF)、抗SSA抗體(SSA-Ab)、抗SSB抗體(SSB-Ab)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、C3、C4、血常規和尿常規。

4.HRCT評定方法：使用Brilliance iCT256層螺旋極速CT(荷蘭飛利浦公司)進行肺部掃描，掃描的范圍從胸廓入口到肺底，吸氣末開始掃描。掃描條件為管電壓：120～130kV，層厚1.25mm。兩名副主任以上醫師共同閱片判斷。

5.疾病活動度：應用SLE疾病活動指數(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)判斷患者的病情活動度， 0～4分為基本無活動,5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動[8]。

結 果

1.人口學特點：LSLE-ILD組患者平均發病年齡為67.2±9.2歲，LSLE-NILD組患者平均發病年齡為64.4±8.9歲，LSLE-ILD組年齡高于LSLE-NILD組(P<0.05)，LSLE-ILD組吸煙史高于LSLE-ILD組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者男性比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.臨床表現及并發癥：LSLE-ILD組雷諾現象發生率高于LSLE-NILD組(P<0.05)， SLEDAI評分高于LSLE組-ILD(P<0.05)；兩組患者發熱、咳嗽、咳痰、皮疹、脫發、光過敏、口腔潰瘍、口干、眼干及關節痛比較，差異無統計學意義(P>0.05)；LSLE-ILD組狼瘡性腎炎發生率低于LSLE-NILD組(P<0.05)； 兩組患者合并肝功能損傷、血液系統損害、神經精神性狼瘡、抗磷脂抗體綜合征比較，差異無統計學意義 (P>0.05)，詳見表1。

表1 LSLE-ILD組和LSLE-NILD組臨床表現及并發癥比較

3.實驗室指標：LSLE-ILD組ANA、dsDNA-Ab、RNP-Ab、SSA-Ab陽性率、ESR、CRP,較LSLE-NILD組高，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者Sm-Ab陽性率、SSB-Ab陽性率、APLs-Ab陽性率、IgG、低補體血癥、RF比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 LSLE-ILD組和LSLE-NILD組實驗室檢查結果比較

4.LSLE合并ILD相關危險因素：采用Logistic單因素分析發現,吸煙史、雷諾現象、RNP-Ab、SSA-Ab陽性率是LSLE合并ILD的相關危險因素。Logistic多因素分析發現,SSA-Ab陽性的LSLE患者易合并ILD,詳見表3。

表3 LSLE合并ILD相關危險因素

5.HRCT：在LSLE-ILD中，影像學表現以網格影多見，其次是磨玻璃影，最常見的HRCT分型為非特異性間質性肺炎(NSIP)，其次是普通型間質性肺炎(UIP),詳見圖1、圖2。

圖1 LSLE-ILD影像學表現

圖2 LSLE-ILD的HRCT分型UIP.普通型間質性肺炎；NSIP.非特異性間質性肺炎；LIP.淋巴細胞間質性肺炎；COP.隱源性機化性肺炎； RB-ILD.呼吸性細支氣管炎性間質性肺疾??；AIP.急性間質性肺炎

討 論

SLE是一種累及多器官的自身免疫性疾病，常見于育齡期女性，50歲后起病者較為少見，臨床被稱為LSLE。肺臟作為SLE常見累及器官，其受累可發生于疾病的各個階段。常見的肺部受累包括胸膜炎、胸腔積液、ILD、肺動脈高壓及狼瘡性肺炎等。其中臨床上常見的是胸膜炎與ILD[9]。SLE相關ILD是自身抗體及免疫復合物在肺血管的沉積，再逐步累及肺部實質和間質部分，導致肺部組織纖維蛋白樣壞死，反復損傷修復后形成的肺部纖維化，在早期難以識別，往往通過肺HRCT發現，預后不佳。有研究顯示LSLE合并ILD較50歲前發病的SLE多見，發生率為10.1%～32.0%[10]。本研究收集的LSLE合并ILD的發生率為55.9%，較既往研究更高，可能與所收集的患者均為住院病例、病情較重相關。

本研究發現LSLE-ILD吸煙史、雷諾現象發生率較LSLE-NILD高，差異有統計學意義。吸煙史是ILD的獨立危險因素，與既往流行病學研究一致[11]。而雷諾現象作為一種由于血管痙攣而導致血流減少的癥狀，可發生在全身多個部位，當肺部小血管反復發生痙攣時易導致缺血、損傷、再修復，從而導致肺的纖維化。同時還發現LSLE-ILD組紅細胞沉降率、CRP升高，SLEDAI高，提示LSLE合并ILD患者疾病活動度高，雷諾現象與炎性因子促進ILD的發生，與既往報道一致[12]。此外Medhat等[2]研究顯示ILD在SLE患者中發病較為隱蔽，往往無呼吸道癥狀，故常出現漏診。本研究中兩組患者發熱、咳嗽、咳痰癥狀比較差異無統計學意義，進一步證明ILD發病的隱匿性。

SSA-Ab是一種自身免疫異常所產生的免疫球蛋白，最常見于干燥綜合征，也常出現于SLE患者血清中，被認為與神經系統、血液系統、呼吸系統等多系統損傷相關，有研究顯示高效價SSA-Ab易造成肺實質損傷，與ILD發病密切相關[13，14]。本研究SSA-Ab陽性是LSLE合并ILD的相關危險因素，可作為ILD發病的預測因子。RNP-Ab最早出現于混合結締組織病中，同時也會見于SLE患者中，已有Kim等[15]報道抗RNP-Ab與肺動脈高壓的發病密切相關。本研究中RNP-Ab陽性是合并ILD的相關危險因素，可能與雷諾現象相關，有研究顯示，雷諾現象引起的缺血、缺氧可催化機體生成抗RNP抗體，而抗RNP抗體與抗原結合形成免疫復合物后，增加血液黏度，進一步加重雷諾現象，二者相輔相成，共同促使ILD的發生、發展[16]。

ILD診斷的金標準是肺部組織活檢，因為有創性檢查，創傷大，患者難以接受，故現一般以肺部HRCT結合肺功能及臨床表現為診斷依據，早期影像學以條索影、磨玻璃影、小葉間隔增厚為主，晚期CT可見網格與蜂窩樣改變。在本研究的LSLE-ILD中，有8例以肺部表現(胸悶、憋喘)為首發癥狀，HRCT的影像學表現以網格影多見，其次為磨玻璃影，進一步提示ILD發病的隱匿性，發現時已處于疾病中晚期，干預治療效果不佳。有研究顯示肺部HRCT表現類型與肺組織活檢結果高度一致，故本研究人群根據HRCT表現分型，LSLE-ILD以NSIP為主，占62.9%，其次是UIP，占25.8%。UIP對治療反應不敏感，提示LSLE合并ILD者預后不佳[17]。

綜上所述，LSLE合并ILD常見，常出現雷諾現象，疾病活動度高，抗RNP抗體、SSA抗體陽性的LSLE患者應早期行HRCT檢查排查ILD可能，以期早期識別、早期治療、改善預后。本研究以住院患者為研究對象，單中心、樣本量小，未對危險因素與HRCT分型進行相關分析。