利多卡因在圍術期的研究進展及機制

溫雪敏,宮云云,范欽,賈晉太

(長治醫學院附屬和平醫院麻醉科,山西 長治 046000)

利多卡因注射液作為臨床常用的酰胺類局部麻醉藥已有上百年的歷史,1963年用于治療心律失常,低劑量時可以促進心肌細胞內K+向外流,降低心肌細胞的自律性,從而產生抗室性心律失常作用,是目前防治急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)及各種心臟病并發快速室性心律失常藥物,也是防治AMI引起的室性早搏、 室顫及室性心動過速的最佳用藥[1]。 靜脈注射利多卡因,隨著給藥劑量的改變,對中樞神經系統可產生顯著的興奮和抑制雙相作用且可無先驅的興奮作用; 當血藥濃度較低時,可引起鎮痛和嗜睡、 痛閾提高。 靜脈注射利多卡因對于腦血管具有劑量依賴性的雙向反應。 用于全身麻醉,不僅可以發揮利多卡因的多項益處,還可以用于多模式鎮痛,減少阿片類藥物的使用,本文就利多卡因注射液在全身麻醉中的應用及作用機制進行綜述。

1 利多卡因藥物代謝動力學

利多卡因,N-二乙氨基乙酰基-2,6-二甲基苯胺,分子式為C14H22N2O,其分子質量為234.3 g/mol。 靜脈注射后立刻起效(45～90 s)效應持續10～20 min。 治療血藥濃度為1.5～5 μg/mL,引起中毒的血藥濃度為5 μg/mL以上。 靜脈使用利多卡因時90%經肝臟代謝,代謝產物單乙基甘氨酰二甲苯胺及甘氨酰二甲苯胺都可產生藥理效應,發揮藥理活性,持續靜脈滴注24 h以上時,代謝產物可產生治療作用,也有可能發生藥物中毒。 利多卡因及其代謝物由腎臟排泄,不能被血液透析清除。 采用雙室開放模型對利多卡因分布和消除的動力學參數進行了評價,利多卡因的平均血半衰期約90 min。 Dyck等[2]用三室乳突模型的藥代動力學模型,使用3種不同的技術: 兩階段、 合并、 混合效應模型進行了群體藥代動力學分析很好地描述了利多卡因所產生的濃度與時間的關系,三室乳腺模型的最佳參數適合使用混合數據方法測量的濃度,認為利多卡因是一種高清除率的藥物,其體內清除率586～720 mL/min。 Nation等[3]對13例心肌梗死引起的心律失常患者使用利多卡因的情況進行分析及計算,其分布半衰期(t1/2)為5～8 min,分布從血管室開始進入外周組織,首先經過灌注高的區域(心、 肺、 肝、 脾),再到灌注低的區域(肌肉和脂肪組織)。 尸檢研究表明,在靜脈注射幾分鐘后,利多卡因在大腦和心臟的血液濃度比其他器官高出3倍。

2 利多卡因對中樞神經系統的作用

2.1 利多卡因的腦保護機制

在一定條件下,利多卡因對缺血缺氧性腦損傷有保護作用,可能機制: (1)在正常腦組織,利多卡因具有作用于線粒體減少細胞ATP消耗的作用,從而提高腦組織耐受細胞缺氧的時間; (2)利多卡因本身可以阻斷細胞膜Na+通道,減少Na+-K+泵,減緩耗能; (3)可能對于膜上電壓門控Ca2+通道具有抑制作用; (4)對離體大鼠大腦皮層細胞缺氧引起的Ca2+升高具有一定抑制作用; (5)線粒體具有抑制作用,減少大腦皮層丙二醛及乳酸的生成[4]。

利多卡因預處理腦缺血再灌注損傷的研究表明,預處理組均能提高體內超氧化物歧化酶、 谷胱甘肽的活性,增強腦組織的抗氧化能力,并能拮抗內皮素的產生及其不良反應從而起到腦保護效應[5-6]。 利多卡因對缺血再灌注早期多形核白細胞的活化具有清除自由基的作用,但對缺血再灌注早期多形核白細胞的活化沒有直接影響[7]。 有研究[6,8]發現利多卡因不僅可以調節丙二醛、 谷胱甘肽、 超氧化物歧化酶、 白細胞介素(IL-6)、 IL-10和IL-4的水平,還可通過抑制核因子κB(NF-κB)、 p65及 p38增值蛋白激酶 MAPK的激活,減少腦損傷大鼠減毒海馬神經元細胞凋亡改善腦缺血再灌注大鼠的認知能力。 豐浩榮等[9]通過利多卡因預處理對于大鼠缺血再灌注損傷時水通道蛋白4AQP4表達的影響,發現利多卡因預處理能顯著改善腦缺血后神經功能缺損評分、 減小腦梗死體積、 減輕血腦屏障通透性及腦水腫并與下調水通道蛋白4AQP4的表達有關。

Nagao等[10]給貓靜脈注射利多卡因進行研究發現,利多卡因在中樞神經細胞損傷及脊髓損傷時可以抑制其興奮性,主要可能機制: (1)降低腦代謝進而降低氧耗及糖耗; (2)利多卡因有一種特殊的膜穩定作用,可以抑制細胞膜上陽離子的流動; (3)靜脈注射利多卡因可明顯抑制腦皮層的缺血和水腫,而對腦白質無明顯抑制作用; (4)靜脈注射利多卡因對腦皮層缺血和腦皮層和白質的電生理惡化有顯著的有益作用,而腦皮層缺血和腦白質的電生理惡化往往伴隨嚴重的腦損傷,說明利多卡因對腦組織具有保護作用。

吳新明等[11]在大鼠身上研究了不同濃度利多卡因時大鼠急性分散海馬錐體神經元電壓依賴性鈉通道電流的變化,發現利多卡因的腦保護作用與其抑制電壓依賴性的鈉離子通道的作用相關 ,但是毒性作用與電壓依賴性的鈉離子通道無明顯相關。

2.2 利多卡因在全麻中的應用機制

Dale等[12]認為利多卡因的鎮痛效果取決于所進行的手術,且鎮痛效果與受有害刺激組織的傳入(感覺)神經支配并與該神經支配相關的疼痛類型有關。 利多卡因可作用于脊髓神經元上的電壓門控離子通道和配體,影響神經纖維的放電頻率和動作電位傳導速度。 利多卡因以G蛋白偶聯受體為靶點,參與許多細胞信號傳導過程,這不僅可以解釋其鎮痛、 抗痛覺過敏的機制,而且還可以解釋利多卡因的一些其他臨床效果,如神經保護、 抗炎和抗癌藥物致敏作用。 而靜脈使用利多卡因其發揮鎮痛作用的機制可能有很多。 靜脈注射利多卡因在脊髓和上脊髓中的中心作用與其鎮痛作用一致。

3 利多卡因在普通外科中的應用

3.1 普通外科手術

利多卡因用于胃腸外科手術可以降低麻醉手術期間的應激反應; 減少阿片類藥物的使用; 促進胃腸道功能恢復,減少術后惡心、 嘔吐,術后認知功能障礙的發生率,縮短住院時間; 減少注射痛; 抑制拔管時的嗆咳反應。 利多卡因與右美托咪定聯合靜脈使用時,可通過減少腫瘤壞死因子(TNF-α)及IL-6的產生,降低患者炎癥因子的水平; 腔鏡手術時[13]可以通過減少腎上腺素、 去甲腎上腺素、 IL-6的釋放,減緩腔鏡手術時血流動力學的劇烈變化。 利多卡因[14-15]靜注可穩定細胞膜抑制炎癥因子的合成及釋放,抑制氧自由基及N2O的產生。 劉慶文等[14,16]在幼鼠身上研究發現,利多卡因干預可以穩定細胞膜,減輕腸缺血-再灌注引起的腎脂質過氧化所致的損傷,抑制自由基的生成; 利多卡因可以通過降低腸缺血-再灌注肌酐濃度及降低丙二醛含量及髓過氧化物酶活性,下調組織中TNF-α及細胞間黏附分子1(inter cellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達,從而對因小腸缺血-再灌注所致幼齡SD大鼠腎損傷發揮保護作用,其作用機制可能與利多卡因穩定細胞膜,抑制中性粒細胞激活,抑制炎性介質的釋放,減少自由基的生成有關。 麻醉誘導時對合并快速性心律失常的老年患者在全麻誘導期靜脈復合注射利多卡因能夠合理地控制誘導期血壓變化減少患者注射痛。 楊艷峰等[17]發現全麻過程中單次注射 1.5 mg/kg 的利多卡因,隨后持續靜脈泵注利多卡因1.5 mg/(kg·h)直至術畢,可以減少阿片類藥物的用量,縮短術后腸麻痹時間,減少住院時間,降低住院費用。

3.2 骨科手術

利多卡因用于骨科手術全麻時,不僅具有鎮痛作用,還可以改善微循環。 郭正綱等[18]對80例行脊柱手術的患者進行了臨床試驗,發現利多卡因能顯著減少舒芬太尼及丙泊酚用量; 這對于老年患者來說,不僅減少了大量阿片類藥物使用的副作用,還減少了丙泊酚引起血流動力學劇烈波動的可能。 金惠銘等[19]在研究利多卡因改善斷肢微循環的機制中提出,利多卡因引起斷肢大鼠微動脈擴張,同時有血漿血栓素A2(TXA2)減少血小板聚集抑制紅細胞變形能力提高的作用,表明利多卡因可改善斷肢動物微循環增加血管灌流量。

3.3 心臟手術

利多卡因具有穩定血流動力、 抑制免疫細胞活性及炎癥介質釋放等作用,復合有心肌保護作用的藥物七氟醚,對非體外循環冠狀動脈旁路移植術患者可縮短機械通氣時間對術后人口肌酶影響較小,有可能降低心肌酶譜。

Insler等[20]認為持續輸注小劑量利多卡因并沒有顯著減少冠狀動脈搭橋術患者術后芬太尼、 咪達唑侖或心得安的需要量。 同樣,利多卡因輸注也不能縮短拔管時間、 ICU住院時間或住院時間。

3.4 神經外科手術

利多卡因用于全身麻醉時,可以顯著減少阿片類藥物舒芬太尼用量、 術后疼痛及靶控輸注丙泊酚的用量。 在神經外科手術時,對于腦血管具有雙向劑量依賴性的雙向反應; Yano 等[21]發現靜脈注射利多卡因3～15 mg/kg,血藥濃度<400 μg/mL時腦動脈收縮,>800 μg/mL時擴張,人體靜脈注射2%利多因1 mg/kg 2 min時測得血藥濃度為2 μg/mL,臨床治療心律失常或麻醉防治氣管插管或拔管時心血管反應的常用量是1.5～2.0 mg/kg,治療用血藥濃度為3～6 μg/mL,理論上腦血管呈收縮反應,影響顱內壓的主要因素系腦組織、 腦脊液和腦血管,腦血管擴張,腦血管容積增大,顱內壓急劇升高,而腦血管收縮,顱內壓可快速下將。 靜脈注射1.5 mg/kg后,顱內壓降低,腦氧耗量降低17.6%。

3.5 婦科手術

Bryson等[22]對90名行全麻下腹式子宮切除術的患者靜脈注射1.5 mg/kg的利多卡因后,持續泵注3 mg/(kg·h)的利多卡因,得出結論,認為術中靜脈利用利多卡因并不能減少住院時間,對于改善子宮切除術后的鎮痛和恢復也沒有客觀影響。

4 利多卡因在圍術期的應用及機制

4.1 利多卡因在氣道管理中的應用

利多卡因可以減弱拔除氣管導管所引起的收縮壓升高、 舒張壓上升和心率增加; 降低嗆咳反應。 靜脈注射利多卡因復合右美托咪定氣管插管全身麻醉誘導期間,能夠減少氣管插管期間丙泊酚的使用劑量且能維持插管期間合適的麻醉深度同時更好的降低心血管不良反應的發生。 何健芳[23]對120例行全麻下甲狀腺切除的患者進行研究,靜脈注射利多卡因聯合右美托咪定,可以有效抑制拔管時的嗆咳反應,維持血流動力學的穩定。 利多卡因聯合瑞芬太尼[24]用于全身麻醉蘇醒期可以有效減少拔管時血流動力學變化及嗆咳反應,改善蘇醒質量,減輕患者疼痛,并且不延長蘇醒時間。 利多卡因減弱拔除氣管導管所引起的收縮壓升高、 舒張壓上升和心率增加,可能的機制是通過抑制氣管拔管有關的交感反應,降低兒茶酚胺濃度,從而提高氣道對拔管刺激的閾值。 有研究表明利多卡因抑制交感反應的途徑是其作用于交感神經細胞 Na+通道,與電壓依賴性Na+通道內側靶位結合后,引起 Na+通道蛋白構象變化,Na+通道失活,閘門關閉而阻滯 Na+內流,抑制動作電位產生,阻斷神經傳導,從而抑制交感反應。

4.2 麻醉維持期間

麻醉維持期間持續輸注利多卡因[25],有利于減少圍術期丙泊酚的用量,減少阿片類藥物的使用及術后疼痛,減少術后惡心嘔吐發生率,減少住院時間。 其機制可能是利多卡因作用于脊髓的抗傷害作用,作用于電壓門控離子通道和配體在脊髓神經元電壓門控離子通道或脊髓調節細胞內外離子的濃度跨膜電位變化調節神經元的興奮性影響了放電頻率和神經纖維的動作電位傳導速度。 利多卡因以GPCR為靶點,參與許多細胞信號傳導過程,這不僅可以解釋其鎮痛、 痛覺過敏作用的機制,而且可能可以解釋利多卡因的一些其他臨床效果,如它的神經保護、 抗炎和抗癌藥物致敏作用。

4.3 多模式鎮痛

隨著多模式鎮痛及ERAS理念的提出,因利多卡因可減少普通外科患者術后使用大劑量阿片類藥物引起的各種副作用,縮短住院時間,降低住院費用等顯著優點,也開始應用于圍術期鎮痛。 王運潔等[26]對腹腔鏡下行直腸癌根治術的40例患者圍術期靜脈輸注利多卡因,誘導前1 mg/kg 10 min推完,隨后以2 mL/(kg·h)持續輸注直至手術結束,行這種超前鎮痛可有效提高鎮痛效果有效緩解術后疼痛減少術后阿片類鎮痛藥物的用量促進患者術后腸道功能的恢復縮短患者住院時間,降低住院費用。

Kranke等[27]回顧性研究發現圍術期持續靜脈輸注利多卡因可以降低術后 (尤其是術后早期) 疼痛評分,并且可以減輕術后惡心嘔吐、 加快胃腸道恢復、 縮短住院時間和減少阿片類藥物使用。

5 利多卡因用于治療慢性疼痛

利多卡因緩解疼痛[28],利多卡因的代謝產物可抑制甘氨酸的轉運增加腦脊液和血液中甘氨酸濃度。 腦脊液和血液中甘氨酸濃度增加恢復了脊髓甘氨酸的抑制作用降低了慢性疼痛的發生率。

綜上所述,利多卡因在圍術期的應用及機制已經得到了廣泛研究,但是仍有部分機制尚不清楚,利多卡因在單次注射及持續輸注的過程中的藥物代謝動力學有待進一步研究。 計算利多卡因藥物代謝動力學可以更好的幫助我們更合理的使用利多卡因。