Eur Urol：高危局限性前列腺癌患者中致病性DNA損傷修復基因胚系突變對新輔助新型內分泌治療效果的影響

吳開杰 介評

(西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科，陜西西安 710061)

局限性前列腺癌(prostate cancer，PCa)患者中致病性DNA損傷修復基因胚系突變(germline DNA damage repair，gDDR)的發生率大約為2.7%，并且gDDR突變與患者的預后之間存在密切關系。雖然絕大多數高危局限性PCa患者可以從前列腺癌根治術中獲益，但大約50%左右患者在術后5年內難免出現疾病復發，甚至進展至難治性、致死性的去勢抵抗型PCa。近年來多項研究相繼報道指出術前新輔助新型內分泌治療可以顯著降低高危局限性PCa患者術后疾病復發率并提高患者預后，然而目前關于gDDR突變與否對術前新輔助新型內分泌治療效果的作用尚不明確。對此，近期發表于European Urology雜志上文章[BERCHUCK JE,ZHANG Z,SILVER R,et al.Impact of pathogenic germline DNA damage repair alterations on response to intense neoadjuvant androgen deprivation therapy in high-risk localized prostate cancer.Eur Urol,2021,Availabe online Apr 19:S0302-2838(21)00237-2.]就高危局限性PCa患者中gDDR突變情況及其對新輔助新型內分泌治療效果的影響進行了相關研究報道。

1 研究人群與方法

1.1 研究人群回顧性統計分析于Dana-Farber/Brigham和Women’s Cancer Center and Beth Israel Deaconess Medical Center開展的5項關于新輔助新型內分泌治療聯合前列腺癌根治術的研究患者的臨床病理資料。術前新輔助內分泌治療指促黃體生成激素釋放激素激動劑(luteinizing hormone-releasing hormone agonist，LHRH-A)聯合至少一種雄激素受體信號通路制劑(阿比特龍、恩雜魯胺、阿比特龍聯合恩雜魯胺、阿比特龍聯合ARN509、TAPS)。此外，既往未儲備血液進而無法進行胚系DNA測序的患者未納入該項研究當中。

1.2 病理結果及gDDR分析微小殘余病灶(minimal residual disease，MRD)定義為根治標本中殘余腫瘤的最大橫截面直徑≤5 mm，其中新輔助恩雜魯胺組的殘余腫瘤最大橫截面直徑≤3 mm。殘留腫瘤負荷(residual cancer burden，RCB)定義為根據腫瘤細胞密度測定的參與腫瘤體積。病理完全應答(pathologic complete response，pCR)和MRD歸為病理反應極好。應用二代基因測序檢測gDDR存在與否，其中gDDR檢測主要包括ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、MRE11A、MSH2、MSH6、NBN、PALB2、PMS2、RAD50、RAD51C及RAD51D。

1.3 主要腫瘤學結局及統計分析主要腫瘤學結局為生化復發(biochemical recurrence，BCR)時間，其定義為術后至PSA升高超過0.10 ng/mL或術后開始挽救性放療或內分泌治療的時間，以先發生者為主。應用Fisher’s精準檢驗和Kruskal-Wallis檢驗探索有無攜帶gDDR突變基因的兩組患者之間臨床病理特征差異，應用生存分析曲線探索gDDR突變與否及病理應答與BCR之間的相關性。

2 結 果

2.1 胚系基因突變情況在納入研究的201例患者當中，27例患者(13.4%)攜帶致病性基因突變，19例患者(9.5%)攜帶gDDR突變。其中BRCA2突變最為常見(3.0%，6/201)，其次為ATM(2.0%，4/201)、PMS2(1.5%，3/201)及CHEK2(1.0%，2/201)。此外，各有1例患者攜帶BRCA1、MSH6、NBN、RAD50及RAD51D突變，其中攜帶NBN突變的患者同時存在CHEK2突變。除外TAPS研究，其余4項臨床研究患者當中gDDR突變頻率基本相似(7.1%～12.9%)。

2.2 有無gDDR突變患者之間臨床特征對比相較于無gDDR突變患者，攜帶gDDR突變患者當中Gleason評分為9～10的人數占比較高(63%vs.40%)，腫瘤分期為T3/4的人數占比較低(11%vs.21%)，但差異并無統計學意義(P>0.05)。另外，攜帶gDDR突變患者當中具有任何腫瘤家族史(93%vs.80%)及PCa家族史(57%vs.40%)的比例較高，但并無統計學差異(P>0.05)。

2.3 gDDR突變與病理應答之間的相關性在19例攜帶gDDR突變的患者當中，病理應答極好率、腫瘤病理分期為T3、淋巴結轉移率、前列腺包膜侵犯率、切緣陽性率及低平均RCB分別為26%、42%、5.3%、35%、5.3%及0.007 7 cm3，其均較未攜帶gDDR患者無顯著性統計學差異(P>0.05)。6例攜帶BRCA2的患者當中，2例患者(33%)出現病理應答極好。探索性分析后發現攜帶同源重組修復基因突變的患者當中病理應答極好率為33%(5/15)，而在4例攜帶胚系錯配修復基因突變的患者中無1例患者發生病理應答極好。

2.4 gDDR突變與BCR之間的相關性106例患者納入BCR分析當中，其中50例患者出現BCR。其中攜帶gDDR突變的患者3年無BCR率為54.6% [95%可信區間(confidence interval，CI)：43.7%～64.3%]，而未攜帶gDDR突變的患者3年無BCR率卻為44.9%(95%CI:7.9%～77.7%)。在22例發生病理應答極好的患者當中，3例攜帶gDDR突變在隨訪期間內均未發現BCR。此外，在未發生病理應答極好的患者當中，攜帶gDDR突變的BCR發生率為50%(4/8)，而未攜帶gDDR突變的BCR發生率卻為58%(44/76)。

3 結 論

該研究結果表明中高危局限性PCa患者中gDDR突變較為常見，其最常見的突變基因為BRCA2、ATM及PMS2。另外，有無攜帶gDDR突變的兩組患者之間病理應答極好率及3年無BCR率均相似，并無顯著性統計學差異。

點評：術前新輔助新型內分泌治療可以降低患者術后切緣陽性率、疾病復發率及改善患者預后，但目前關于攜帶gDDR對于術后病理應答及預后方面是否存在影響的證據尚不明確。本文研究結果表明高危局限性PCa患者中gDDR突變較為常見，且其對術后病理應答及BCR方面并無顯著性影響。但由于該項研究中研究人群數量小、隨訪周期差異大及異質性高，故而未來仍需要進一步的研究探索gDDR突變對于包含新型內分泌制劑、PARPi在內的新輔助治療的影響。