2 型糖尿病發(fā)病及診療新進展

梁偉

（西安醫(yī)學高等專科學校 醫(yī)學技術系，陜西 西安 710309）

0 引言

糖尿病 (diabetes mellitus，DM)是以機體常年高葡萄糖水平及脂肪蛋白質(zhì)代謝紊亂為典型癥狀的代謝性疾病。DM 現(xiàn)已成為危害我國人群生命健康的主要“殺手”之一。據(jù)統(tǒng)計[1]，目前我國DM 患病人數(shù)已達 1.144 億，并以每年 1000 萬人的速度遞增，并且患病人群呈年輕化態(tài)勢；我國80%的死亡與DM 有關。按照治療需要，DM分為1 型、2 型、特殊類型DM及妊娠DM[2]，我國DM 患病人群中超過90%為2 型糖尿病 (type 2diabetes mellitus，T2DM)患者。本文在參閱大量文獻基礎上對T2DM 做簡要概述，以期為近年來T2DM 的研治現(xiàn)狀提供相應參考資料。

1 T2DM的診斷

T2DM 患者常伴有“三多一少”的典型臨床癥狀。T2DM 的診斷標準為VPG（餐后血漿葡萄糖）≥ 11.1 mmol/L；或FPG（空腹血漿葡萄糖）≥ 7.8 mmol/L；或OGTT（口服葡萄糖耐量實驗2h）后的PG（血漿葡萄糖）≥ 11.1 mmol/L。

2 T2DM的自然病程特點

T2DM 自然病程的主要特點是機體內(nèi)發(fā)生胰島 β 細胞分泌功能缺陷和胰島素抵抗。在過去的研究中學者們對于這兩個病理環(huán)節(jié)哪一個是T2DM 最基本的病理生理變化存在不一致的看法，對T2DM 發(fā)病的始動因素研究也存在爭議。但能肯定的是對胰島 β 細胞胰島素分泌功能缺陷和外周組織存在的胰島素抵抗加以有效控制，能很大程度上緩解T2DM 的損害。

2.1 T2DM存在胰島 β 細胞分泌功能缺陷

正常情況下，空腹喝葡萄糖會刺激胰島素分泌增加，若機體長期在高濃度血糖刺激下，胰島 β 細胞的胰島素分泌功能出現(xiàn)缺陷，胰島 β 細胞胰島素代償性高分泌逐漸不能維持，體內(nèi)出現(xiàn)糖耐量受損和空腹高血糖，繼發(fā)T2DM。

T2DM 時胰島 β 細胞分泌功能缺陷的主要病變表現(xiàn)為：胰島 β 數(shù)量減少、胰島 β 細胞分泌胰島素功能衰退、胰島素分泌脈沖方式異常變化、胰島素原活性降低、體內(nèi) β 細胞對葡萄糖的敏感性降低等病變。數(shù)據(jù)顯示，長病程T2DM 患者體內(nèi) β 細胞相比正常人群會減少20%-40%[3]。T2DM 至疾病后期時，患者 β 細胞功能衰退。T2DM 中胰島素的分泌譜紊亂，正常的間隔13 min脈沖消失，出現(xiàn)高頻5-10 min 脈沖[4]。在持續(xù)的胰島素抵抗和持續(xù)的高血糖刺激下，β 細胞 PC-3 和胰島素原的合成增加，導致胰島素原和胰島素比值上升，胰島素原生物活性約為胰島素的15%[5]。隨著OGTT 1h 血糖的升高，β 細胞對葡萄糖的敏感性與血糖最低組比較下降 50%-70%，β 細胞分泌胰島素功能降低至少60%[6]。

2.2 T2DM存在胰島素抵抗

T2DM 時期的典型病癥為機體局部或全身存在胰島素抵抗，其主要病變表現(xiàn)為胰島素抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生的功能降低、胰島素參與葡萄糖攝取、轉(zhuǎn)化的功能降低。數(shù)據(jù)顯示：T2DM 患者的基礎肝臟葡糖糖產(chǎn)生顯著高于正常人（每分鐘增量≥0.5 mg/kg ），并且基礎肝臟葡糖糖產(chǎn)生與空腹狀態(tài)下的高血糖密切相關[7]。T2DM 患者外周脂肪組織攝取葡萄糖的比率為2%-3%，而正常人機體外周組織攝取葡萄糖比率可達75%，T2DM 患者體內(nèi)對葡萄糖的處理速率與正常人相比差異為每分鐘 2.5 mg/kg。

致力于T2DM 時機體胰島素抵抗機制研究的學者們認為：T2DM 時機體內(nèi)的胰島素分子結(jié)構功能發(fā)生異常，與胰島素拮抗的相關激素會分泌增多，胰島素靶細胞和靶器官上的相應受體數(shù)量減少、并且這些受體存在結(jié)構功能的受損[8]均是T2DM 時期機體產(chǎn)生胰島素抵抗的原因。

2.3 胰島 β 細胞功能缺陷和胰島素抵抗共同作用為T2DM成因

目前研究認為：T2DM 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是胰島 β 細胞分泌功能缺陷和胰島素抵抗，前者是其發(fā)病的必要條件，后者則貫穿在T2DM 發(fā)病的始終。對糖耐量正常的美國Pima 印第安人進行縱向多次檢查，發(fā)現(xiàn)在糖耐量由正常轉(zhuǎn)變?yōu)榻档瓦^程中伴隨體重增加、胰島素刺激的葡萄糖處置率及AIR 降低，說明在T2DM發(fā)病早期即出現(xiàn)胰島素分泌及胰島素作用敏感性的缺陷。報導中國的T2DM 患者在NGT →IGT 發(fā)展階段，胰島素抵抗發(fā)揮主要作用，IGT →T2DM 發(fā)展階段，胰島素分泌功能受損會伴隨胰島素抵抗一起促進病情的進展。這些結(jié)果說明胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷在T2DM 的發(fā)病過程中皆起作用，只不過不同的群體及不同的個體這兩者的作用程度可能有程度上的差別。

3 長期高糖高脂飲食對T2DM的影響

大量研究表明：長期高糖高脂飲食是引發(fā)T2DM患者體內(nèi)胰島 β 細胞損傷和胰島素抵抗的重要誘因，這主要是通過糖毒性和脂毒性機制來開展的。

3.1 長期高糖高脂飲食通過糖毒性機制促進T2DM

長期高糖高脂飲食會致使機體長期處于高血糖環(huán)境中，機體對胰島素的需求不斷增加，胰島 β 細胞就會處于持續(xù)激活狀態(tài)，導致胰島β 細胞內(nèi)胰島素儲存消耗，加重高血糖，反過來使β 細胞功能更加惡化，形成糖毒性損傷。

糖毒性損傷胰島 β 細胞的機制主要涉及 β 細胞對血糖升高的敏感性、胰島素基因的表達、胰島素的合成、β 細胞內(nèi)胰島素儲存量以及 β 細胞凋亡等過程。將分離的大鼠胰島在高葡萄糖環(huán)境中培養(yǎng)，檢測胰島素mRNA 表達水平發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)6 周胰島素mRNA 水平會下降約50%。實驗動物已證實長期高血糖可抑制 β 細胞轉(zhuǎn)錄因子胰腺十二指腸同源異形盒-1 (PDX-1) 和胰島素啟動子原件3b 結(jié)合蛋白 (RIPE3bBP) 的活性，抑制胰島素基因的表達[9]。分離的胰島在超生理濃度3 倍的葡萄糖刺激中培養(yǎng)較之在生理濃度葡萄糖液中培養(yǎng)促凋亡因子Bad、Bid 和Bik 表達升高，而抗凋亡因子Bcl-kl 表達下降，細胞凋亡顯著升高[10]。

高糖環(huán)境可造成機體胰島素抵抗。糖毒性誘導機體胰島素抵抗可能是通過阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導進行的。胰島素刺激STZ 誘導的 T2DM 大鼠的骨骼肌發(fā)現(xiàn)，骨骼肌上參與葡萄糖攝取利用的Akt-PKB 磷酸化和GLUT-4 轉(zhuǎn)位嚴重阻礙[11-12]，類似的研究結(jié)果在Zucker 糖尿病大鼠肝臟中也得到證實。

3.2 長期高糖高脂飲食通過脂毒性機制促進T2DM

目前研究觀察到胰島中脂類沉積造成的胰島 β 細胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)脂毒性損傷胰島 β 細胞主要是通過介導細胞凋亡引起的。長期高糖高脂飲食引發(fā)體內(nèi)脂代謝異常時，機體會形成過多的神經(jīng)酰胺，該物質(zhì)可作為第二信使，激活NF-κB 路徑，后者可上調(diào)誘導型一氧化氮合成酶 (iNOS) 的表達，誘導NO 生成增加，抑制胰島素原基因的表達，同時NO 的過氧化物——過氧化亞硝酸鹽生成增多，引起胰島 β 細胞凋亡；在實驗的過程中加入神經(jīng)酰胺合成抑制劑或NO 合成酶抑制劑可防止 β 細胞凋亡[13]。游離脂肪酸也能通過蛋白激酶C、Caspase 途徑、Bcl-2 基因、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等途徑直接或間接促進 β 細胞凋亡[14-16]。

目前研究觀察到大鼠血漿FFA 的急劇升高伴有胰島素抵抗的出現(xiàn)，高胰島素、正常葡萄糖鉗夾試驗也證明高FFA 水平與胰島素抵抗密切關聯(lián)。大鼠肝瘤細胞在富含F(xiàn)FA 的培養(yǎng)基上培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，胰島素受體酪氨酸激酶的活性降低顯著[17]。檢測靜脈滴注FFA 的大鼠肌組織發(fā)現(xiàn)，PKC 異形體顯著激活、IRS 絲氨酸磷酸化促進、PI-3 激酶級聯(lián)反應阻礙，肌組織攝取葡萄糖減少，在人體實驗中也觀察到與上述實驗相一致的結(jié)果[18]。以上研究均提示脂毒性可造成機體胰島素抵抗，并且主要是通過阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導進行的。

4 T2DM的藥物治療

T2DM 的治療主要從降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等多個策略綜合進行。其中降糖是最終的治療目的，改善生活方式則是基礎治療措施，需貫穿于治療始終。一旦生活方式不能達到控糖及降糖，則需要開始藥物治療。T2DM 常用治療藥物包括雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、(GLP-1) 受體激動劑、二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑[19]，T2DM 的治療往往不需要胰島素參與。其中藥物的選用治療要與病人的病情相結(jié)合。

5 展望

探究T2DM 發(fā)病機制進而尋找新的干預靶點，有助于開發(fā)出有效治療藥物。目前對于T2DM 的發(fā)病機制研究，多集中在對外周某些指標的觀察、或者針對某一單一環(huán)節(jié)的闡述上，很少將諸多因素以及共同通路結(jié)合起來，另外中樞水平涉及很少。導致T2DM 的更深層次發(fā)病機制還有哪些？如何有效防治T2DM？藥物開發(fā)如何將動物實驗與臨床有效結(jié)合起來？這些問題亟待進一步深入探討。