口腔菌群與胰腺癌的相關性研究進展

羅丹陽 綜述 高益鳴 審校

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院口腔科，200025 上海）

口腔中有大量的微生物定植。在人體各個菌叢中，口腔菌叢較復雜。其具有調節機體免疫、新陳代謝和細胞應答等生理功能。目前已發現口腔中有700多種微生物，包括細菌、真菌、病毒、支原體和衣原體等，與宿主口腔及全身健康關系密切。近年來對口腔菌群的研究已成為熱點。口腔菌群與口腔頜面部腫瘤[1]、消化道腫瘤[2]以及全身性疾病如系統性紅斑狼瘡[3]、類風濕關節炎[4]都有一定關系。細菌通過各種途徑影響機體免疫應答，產生炎性反應，從而致病。然而人體內的細菌如何成為致癌因素，仍未完全明確。目前僅幽門螺桿菌與胃癌的關系相對明確[5]。

胰腺癌是世界范圍致命的惡性腫瘤之一，占消化道腫瘤的8%～10%。診斷為胰腺癌的病人5年生存率僅5%[6]。其病因與多種因素有關。目前已確認的危險因素包括吸煙、慢性胰腺炎、肥胖和2型糖尿病。近年來越來越多的研究表明，致病性微生物也參與胰腺癌的發生、發展。一直以來糖尿病也被認為是牙周炎的危險因素。糖尿病病人牙周病的發生率是未患糖尿病者的2～3倍，且牙周炎病人的血糖水平明顯高于正常人。牙周炎與糖尿病相互影響。20世紀90年代研究[7]發現，720 例胰腺癌病人中，164 例（22.8%）合并糖尿病，其中56.1%的病人同時確診胰腺癌與糖尿病，15.9%的病人在診斷為胰腺癌 2年前發現糖尿病（OR=3.4，95%CI：0.21～4.7），單純糖尿病3年以上的病人兩者相關性并不顯著（OR=1.43，95%CI：0.98～2.07）。這些現象提示糖尿病的發生可能由胰腺癌引起。近期一項針對大量不同種族人群的隊列研究[8]，從2006年至2016年近750萬人中選出2 002例胰腺癌病人，應用COX回歸評估糖尿病與胰腺癌的關系。與未患糖尿病的病人相比，近期被診斷為糖尿病的病人胰腺癌發生率高出 7 倍（OR=6.91，95%CI：5.76～8.3），發展成為胰腺癌的病人中有著更高的血糖和糖化血紅蛋白水平，支持之前的觀點。胰腺癌并發糖尿病的病人與口腔菌群的改變是否有關，仍有待臨床研究支持。

目前，胰腺癌并無有效的篩查手段，臨床上確診為胰腺癌的病人往往處于中、晚期，且現有的治療方法如放療、化療及介入治療也并不能有效治療胰腺癌。外科手術療效較好，但依賴于胰腺癌早期發現、早期診斷。本文綜述口腔菌群與胰腺癌的相關性，為胰腺癌的早期診斷與治療提供新思路。

口腔菌群的作用

口腔病原體通過局部、口腔頜面部血液循環散播到遠處器官，或通過胃腸道進入全身循環。研究表明，口腔微生物、牙周病以及牙齒缺失等在胰腺癌的發生中起重要作用。細菌并非像病毒一樣整合于宿主DNA，而是通過其他途徑產生致癌作用[9]。口腔菌群引起免疫反應，導致全身炎性因子的改變。慢性胰腺炎是胰腺癌發生的危險因素之一。鈣化胰腺炎病人的研究[10]發現，胰腺炎病人胰管有不同類型口腔細菌組成的致密多物種細菌生物膜。這些細菌同樣存在于阿爾茨海默病病人的大腦中，提示口腔菌群遠處器官定植并產生致病作用的可能。研究顯示，牙齦卟啉單胞菌、梭形桿菌、延長奈瑟菌和輕型鏈球菌是胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）癌變所涉及的主要口腔細菌。

一、牙齦卟啉單胞菌

牙齦卟啉單胞菌是引起慢性牙周炎的主要致病菌。首次報道牙周病與胰腺癌間關系的研究是2003年美國第一次全國健康和營養檢查調查（national health and nutrition examination surveys Ⅰ，NHANES Ⅰ）流行病學隨訪研究，包括49例胰腺癌[11]。隨后NHANES Ⅲ[12]以及一項前瞻性研究[13]均表明牙周致病原牙齦卟啉單胞菌與胰腺癌有一定聯系。NHANES Ⅲ流行病學研究表明，牙齦卟啉單胞菌的血清抗體IgG與消化道腫瘤具有相關性。消化道腫瘤與牙齦卟啉單胞菌相關且獨立于牙周病。牙齦卟啉單胞菌有望成為消化道腫瘤的微生物標志物。研究發現，牙齦卟啉單胞菌通過細胞因子和受體降解來侵入宿主免疫系統，并破壞信號通路。牙齦卟啉單胞菌和放線菌都能啟動Toll樣受體（TLR）信號通路。激活的TLR是胰腺癌動物模型的重要啟動子[14]。

一項研究通過檢測口腔菌群特異16S-rRNA，分析361例PDAC病人和371例健康成人的口腔菌群成分，發現牙齦卟啉單胞菌與PDAC發生的風險相關性達59%。此外，牙齦卟啉單胞菌和放線菌屬與胰腺癌高風險顯著相關（OR=1.6，95%CI：1.15～2.22）[15]，在致病中起著重要作用。其機制可能是牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體、福賽坦菌三種紅色復合體產生降解精氨酸的肽基精氨酸脫亞胺PAD酶，使p53和K-Ras點突變，導致癌癥的發生[16]。因此，基因突變可發揮橋梁的作用，將牙齦卟啉單胞菌與胰腺癌的發生、發展聯系起來，但需進一步研究來豐富這一聯系。

Michaud等[17]通過對405例胰腺癌病人以及416例正常對照人群的研究發現，血清抗牙齦卟啉單胞菌ATCC 53978抗體高（＞200 ng/mL）的個體胰腺癌患病率增加2倍。牙齦卟啉單胞菌作為常見的口腔致病菌，通過何種途徑影響胰腺癌的病程進展，需更多臨床觀察及進一步的實驗研究。

二、梭形桿菌

研究認為，梭形桿菌屬中的具核梭桿菌在結腸直腸癌病人腸道中含量升高，促進結腸直腸癌相關自噬通路的富集與激活，導致病人對化療藥物耐藥，甚至引起癌癥復發[18]。Michaud等[17]的研究結果顯示，胰腺癌病人血清抗體與正常組并無明顯差異。因此，仍需進行對個別細菌與胰腺癌的關聯性研究。

三、幽門螺桿菌

幽門螺桿菌與胃癌的發生、發展關系密切。幽門螺桿菌主要存在于胃中，感染導致黏膜炎癥，引起萎縮性胃炎與胃癌[5]。研究通過高通量測序技術檢測幽門螺桿菌感染34例、正常對照組24例以及抗幽門螺桿菌感染治療組22例口腔唾液的微生物分布，發現幽門螺桿菌普遍存在于口腔唾液中，而與是否感染該菌無關（P＞0.05）[19]。一項關于幽門螺桿菌與胰腺癌發生風險相關性薈萃分析共納入1 083例胰腺癌病人以及1 950例正常對照[20]。研究顯示，胰腺癌病人幽門螺桿菌陽性檢出率顯著高于正常人（OR=1.47，95%CI：1.22～1.77）,提示幽門螺桿菌感染可能是一種危險因素。

胰腺癌病人口腔菌群的變化

Farrell等[21]通過基因測序等發現，與健康人相比，胰腺癌病人唾液中延長奈瑟菌與輕型鏈球菌顯著降低（P＜0.05）。兩種細菌生物標志用于區分胰腺癌病人與健康人，靈敏度96.4%，特異度82.1%（95%CI：0.78 ～0.96,P ＜0.01）。但Michaud等[17]的研究表明，鏈球菌顯著升高，結果完全相反。此外，毗鄰顆粒鏈球菌在PDAC病人中有更高的檢出率。雖然這些研究需更多的臨床數據支持，但通過檢測口腔微生物可能為早期診斷胰腺癌提供簡單、無創的生物標志物。

此外，Gaiser等[22]研究臨床診斷為胰腺囊腺瘤的病人，將胰腺切除術后標本囊液及血液通過16s-DNA核酸技術及IL-1β含量研究發現，最終診斷為非導管乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）病人囊液的細菌DNA及炎性標志物IL-1β含量明顯低于診斷為IPMN和侵襲性胰腺癌的病人，且梭形桿菌及放線菌在高度不典型增生IPMN病人中豐度較高，提示IPMN及侵襲性胰腺癌病人囊液中有炎癥，主要由口腔細菌包括具核梭桿菌、副流感嗜血桿菌、沙雷菌屬、放線菌屬、牙齦卟啉單胞菌以及毗鄰顆粒鏈球菌組成，可能因為胰腺與口腔唾液腺具有相似的微環境，促進這些特異細菌聚集，從而為早期胰腺囊性病變的診治提供新途徑。

結 語

對于胰腺癌，應早期發現、早期診斷、早期治療。外科手術是目前可治愈胰腺癌的方式。臨床上有些生物標志物對胰腺癌早期診斷有一定幫助，但都缺乏敏感性和特異性。對胰腺癌與口腔菌群以及幽門螺桿菌的研究仍停留在含量及豐度的層面，具體相關機制尚不明確。應積極尋找相關細菌對胰腺癌、其他消化道腫瘤以及全身性疾病發生、發展的影響，揭示其相互作用機制，有助于疾病診治與預防。