結腸直腸癌腹膜轉移的腹腔藥物治療研究

程國柱，蔡國響

（復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科 復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032）

在世界范圍內,結腸直腸癌（colorectal cancer，CRC）發病率和死亡率在所有腫瘤中均居第3位[1]。5%～10%的CRC病人發生同時性腹膜轉移（peritoneal metastasis，PM）。有報道高達 20%～30%的CRC病人可發生異時性PM。對于CRC，腹膜是在肝、肺之后第3常見轉移部位[2]。美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer,AJCC） 分期（第8版）將CRC-PM作為單獨的M1c期，區別于肝、肺等遠處轉移。伴有PM的CRC病人通常預后較差，常發生腸梗阻、腹水等，導致病人死亡[3]。對于CRC-PM，傳統治療策略主要是姑息性化療。但PM病人對全身化療相對不敏感，獲益較少[4]。近年來，腹膜腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治療被多項研究證實可顯著改善發生PM的CRC病人預后[5]。腹腔藥物治療是CRC-PM的特殊區域治療手段，包括腹腔常溫化療、HIPEC和腹腔生物治療等。本文主要對近年CRC-PM的HIPEC和腹腔生物治療領域若干進展進行闡述，以期開拓思路。

HIPEC治療CRC-PM的臨床意義

荷蘭的Verwaal等[6]發表全球首項CRS+HIPEC+全身化療對比單純全身化療的隨機對照研究（randomized controlled trial,RCT），發現 CRS+HIPEC相比單純全身化療顯著改善預后。瑞典腹膜研究協作組2016年發表的RCT研究表明，CRS+HIPEC治療局限性PM的CRC病人總生存優于單純全身化療[7]。2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年會上公布的法國PRODIGE 7前瞻性隨機多中心Ⅲ期研究第1批265例病人試驗結果顯示，中位隨訪63.8個月后，CRC-PM[腹 膜 癌 指 數（peritoneal cancer index，PCI）≤25]接受完全 CRS（R0/R1/R2＜1 mm）+HIPEC治療組與單純完全CRS治療組的預后無顯著差異，但PCI 11～15分的亞組可從HIPEC治療中獲益。HIPEC治療組與對照組的中位總生存（overall survival,OS） 期分別為 41.6 個月和 32.9 個月（P＜0.05）[8]。目前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology,ESMO）指南以及中國專家共識，均推薦有經驗的醫學中心對較局限且能達到完全切除的CRC-PM病人進行CRS+/-HIPEC治療[9-10]。

HIPEC化療細胞毒藥物以及類器官藥敏試驗

目前可用于CRC腹腔化療的細胞毒藥物根據化療藥物作用的分子靶點分為如下：①作用于DNA化學結構的藥物，包括鉑類化合物（順鉑、奧沙利鉑）和絲裂霉素，都是細胞周期非特異性；②影響核酸合成的藥物，包括胸腺核苷合成酶抑制劑（氟尿嘧啶、雷替曲塞），是細胞周期特異性；③拓撲異構酶抑制劑伊立替康，為細胞周期S期特異性。

不同地區乃至同一地區不同的醫學中心在進行HIPEC時可能選擇不同的化療藥物。如美國HIPEC的醫學中心常選擇以絲裂霉素為主的方案[11]，而法國Gustave Roussy醫院的研究采用奧沙利鉑[12]。隨著研究的逐步推進，探索出更多的HIPEC化療藥物和方案并在臨床使用。筆者與華東理工大學合作，在CRC-PM的動物模型研究顯示，雷替曲塞HIPEC的療效優于靜脈給藥[13]。國內一系列關于雷替曲塞在CRC病人腹腔化療和HIPEC中的應用研究也在開展。

個體化選擇更敏感的腹腔化療藥物，是CRCPM精準治療的發展方向之一。2017年，Roy等[14]的研究報道，利用從4例病人獲得的CRC原代細胞構建的類器官模型在體外模擬多種HIPEC方案的條件，如細胞毒藥物應用方案、灌注溫度、灌注時間和腹腔內化療次數等，并用ATP生物熒光法等測定類器官活性以及類器官細胞毒藥物濃度等指標，探索有效率更高的HIPEC方案。2019年，Ubink等[15]的研究報道，5例CRC-PM病灶獲得原代細胞構建的類器官模型，行藥敏試驗并繪制類器官模型對奧沙利鉑和絲裂霉素的劑量-反應曲線，測定其對類器官模型的半數致死濃度，以比較兩種HIPEC藥物的個體化療效差異。盡管這些研究成為指導臨床實踐HIPEC方案選擇的依據還有距離，但為該領域的發展提供可行性和方向。

腹腔生物治療

近年，生物治療在腫瘤治療領域已取得長足進展，而在腹腔中應用生物治療，也是PM治療的重要發展方向。2010年，Heiss等[16]的研究報道，將卡妥索抗體 [抗腫瘤相關抗原上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM）和抗CD3雙特異性抗體]應用于多種惡性腫瘤PM病人的腹腔治療，包括8例結腸癌。結果顯示，卡妥索抗體應用于腹腔治療，盡管不能延長OS期，但顯著提高無腹腔穿刺生存期（中位時間：37 d 比 14 d，P＜0.000 1）。2016年，Jordan等[17]的研究報道，將貝伐珠單抗應用于腹腔化療，53例對全身化療無反應的胃腸、肝、膽、胰腺腫瘤惡性腹水病人納入研究，其中6例結腸癌。結果顯示，貝伐珠單抗應用于腹腔治療，不能顯著改善預后（無腹腔穿刺生存期和OS）。筆者與華東理工大學合作、發表于2020年的研究顯示，重組人腫瘤壞死因子α在體外可誘導人CRC細胞株的凋亡，而加溫（42℃）可加強作用，與雷替曲塞聯用可進一步加強體外殺傷作用。在CRCPM小鼠模型中，重組人腫瘤壞死因子α單獨腹腔給藥可抑制腫瘤的生長,而重組人腫瘤壞死因子α聯合雷替曲塞的HIPEC治療有更顯著的治療效果[18]。

腹腔免疫毒素治療也是近年腹腔生物治療的重要進展之一。MOC31PE抗毒素由靶向EpCAM的MOC31單克隆抗體和假單胞菌外毒素A組成，可整合入表達EpCAM的腫瘤細胞，通過干擾蛋白質合成和誘導凋亡等導致腫瘤細胞死亡。將MOC31PE免疫毒素應用于腹腔治療中可能延緩接受CRS+HIPEC后CRC-PM病人的復發?；诖耍現r?ysnes等[19]開始 ImmunoPeCa Ⅰ期臨床試驗，評價CRC-PM病人接受CRS+HIPEC后，應用腹腔MOC31PE抗毒素治療的安全性及不良反應。研究結果顯示，MOC31PE腹腔治療安全性和耐受性良好。Fr?ysnes等[20]公布MOC31PE腹腔治療試驗的生存隨訪結果：中位隨訪時間34個月，中位OS期未達到，3年OS率為78%，中位無病生存（diseasefree survival，DFS） 期 21個月，3年 DFS率為 33%。排除具有良好預后特征的病人后再分析，中位DFS期為13個月，3年OS率為72%。擴展隊列中無3級及以上不良反應。該研究結果顯示，CRC-PM病人接受CRS+HIPEC后，應用MOC31PE治療的安全性和有效性良好。盡管臨床應用腹腔MOC31PE治療效果還需更多大型研究進一步證實，但該療法具有潛在應用前景。

加壓腹腔內氣溶膠化療

加壓腹腔內氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy,PIPAC）作為一種新的腹腔內給藥方式，是腹腔內化療的新進展，具有藥物分布均勻、組織吸收良好以及耐受性好等特點。2014年，Solass等[21]的研究報道，首次證實PIPAC在臨床應用于CRC-PM病人的安全性及有效性。2019年，Alyami等[22]的研究指出，接受PIPAC治療的病人耐受性良好。針對CRC-PM的PIPAC藥物主要是奧沙利鉑。Demtr?der等[23]的研究表明，以奧沙利鉑為主的PIPAC對CRC-PM病人有較好的療效和安全性。也有研究指出，PIPAC聯合全身細胞毒化療以及貝伐珠單抗治療安全、可行[24]。但是否能帶來生存獲益有待進一步證實。已有研究表明，PIPAC外周藥物攝取量少，對肝、腎毒性小，34%病人的PM相關癥狀得到改善或完全緩解，生活質量相對穩定或有所提高[25-26]。2016年，Girshally等[27]的研究報道，對初始無法行CRS+HIPEC的病人采用PIPAC作為轉化治療，78%（7/9）的病人影像學檢查病灶縮小，89%（8/9）的病人病理學檢查顯示病灶顯著退縮，使部分病人后續CRS+HIPEC治療成為可能。目前，PIPAC已在歐洲部分醫學中心應用。但臨床試驗仍在開展，長期結果有待觀察，PIPAC的適應證及標準技術流程尚待探索。

結 語

對于局限性CRC-PM，CRS聯合HIPEC可顯著改善預后，而類器官藥敏試驗、腹腔生物治療和PIPAC等新型治療方法與新技術的出現，也為CRC-PM病人帶來更多的治療選擇。盡管新型治療長期療效與不良反應仍有待大型臨床研究證實，但這些進展仍為HIPEC未來的發展提供思路與方向。