新輔助腹腔內聯合全身化療應用于胃癌腹膜轉移的臨床價值和實施要點

嚴 超，燕 敏，朱正綱

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科，上海消化外科研究所，上海市胃腫瘤重點實驗室，上海 200025）

胃癌腹膜轉移可分為兩類：①僅腹腔內游離癌細胞（free cancer cell,FCC）陽性（CY1），無肉眼可見的轉移病灶（P0）；②腹腔內可見肉眼轉移病灶（P1）。細胞學病理檢查是目前診斷CY1胃癌的金標準。FCC檢查多需在手術時進行，且需一定時間等待結果。因此，對于單純CY1而無其他不可治愈因素的胃癌病人，不少臨床中心采用手術聯合術后輔助治療的方法。目前越來越多的證據顯示，對于單純CY1的可切除胃癌病人，轉化治療后手術或直接手術聯合術后輔助治療均可有效延長生存期。CY1轉為CY0后再手術病人預后更佳[1]。REGATTA研究顯示，伴單個不可治愈因素的晚期胃癌病人（腹膜轉移占75%），姑息性胃切除術序貫化療較之單純姑息性化療無生存獲益[2]。腹膜轉移灶切除的細胞減滅術（cytoreductive surgery,CRS）聯合術中腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC），并發癥發生率高且療效有限，僅適用于部分腹膜癌指數（peritoneal cancer index,PCI）較小的病人。新輔助腹腔內聯合全身化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy,NIPS）應用于胃癌腹膜轉移的治療，3年生存率顯著高于單純全身化療。NIPS治療聯合轉化胃切除術是目前針對胃癌腹膜轉移病人較理想的治療策略[3]。

NIPS應用于胃癌腹膜轉移治療的臨床價值

包括8項臨床研究的薈萃分析顯示，NIPS治療聯合轉化胃切除術有助于改善胃癌腹膜轉移病人的預后，較單純NIPS治療好[4]。亞組分析顯示，在眾多NIPS治療方案中，口服替吉奧（S-1）聯合經靜脈和腹腔內輸注紫杉醇（paclitaxel，PTX）的方案（PS方案）對胃癌腹膜轉移病人的預后最佳[4]。NIPS治療的轉化手術率和R0切除率均較高，且化療不良反應和轉化手術后并發癥發生率均較低。因此，對于胃癌腹膜轉移病人，NIPS治療有效且安全[4]。

NIPS轉化治療適用于胃癌腹膜轉移P1～3期所有病人。其1年總生存率可達56.0%～80.0%，可使75.8%～96.6%的 CY1胃癌病人轉為 CY0，且初始CY0病人的陰性維持率達100%[3,5]。10年前筆者團隊（以下簡稱筆者）胃癌腹膜轉移病人手術+HIPEC等綜合治療的1年總生存率僅26.5%[6]。2015年4月起，對胃癌腹膜轉移病人開展以口服替吉奧（S-1）聯合經靜脈和腹腔內輸注PTX為方案的NIPS治療，1年總生存率提高至63.6%[5]。筆者的另一項研究顯示，胃癌術后腹膜復發轉移病人行該方案治療的效果亦較理想，中位生存期為17.0個月，1年總生存率達 75.0%[7]。

目前，以口服替吉奧（S-1）聯合靜脈和腹腔內輸注PTX為方案的NIPS研究較系統，療效相對較好。日本學者通過Ⅰ期、Ⅱ期（2項）和Ⅲ期（PHOENIX-GC研究）系列臨床研究，明確其臨床療效，奠定其作為NIPS經典治療方案的基礎。Ⅲ期多中心隨機對照研究顯示，NIPS治療與替吉奧（S-1）聯合順鉑（CS方案）的全身化療相比，顯著增加FCC 轉陰的比例（75.8%比 33.3%），3 年生存率顯著高于全身化療（21.9% 比6.0%）。特別是對彌漫型胃癌、女性和中等量以上腹水的病人，其生存優勢更為明顯[3]。但PHOENIX-GC研究的研究組與對照組不但用藥途徑不同，而且藥物不同，研究結果的差異不一定是用藥途徑不同引起。因此，筆者以PS方案作為對照組的全身化療方案，開展Ⅲ期多中心隨機對照研究（DRAGON 01研究，注冊號：ChiCTRIIR-16009802）。研究組與對照組僅用藥途徑不同，將更好地闡明PTX腹腔內化療的臨床意義。

關于NIPS治療過程中PTX耐藥的問題，筆者對胃癌腹膜轉移病人的腹水進行蛋白質組學研究和細胞與動物實驗，提示鈣黏蛋白（cadherin 11，CDH11）下調可能與胃癌腹膜轉移病人對PTX的耐藥和進展有關。其具體調控機制和治療對策則有待進一步深入探討[8]。

腹腔化療港的放置、使用及其相關并發癥

輸液港可分為腹腔型和靜脈型兩種。前者導管管徑較粗，后者則較細，皆可用作腹腔化療港。腹腔化療港一般于腹腔鏡探查時，埋置于腹部皮下，以右下腹為首選，導管置于盆底。如遇右下腹嚴重粘連或腫瘤轉移嚴重的病人，可考慮埋置于左下腹。對于嚴重肥胖的病人，甚至可考慮埋置于靠近兩側肋緣的胸部皮下，以利于化療港的固定和腹腔內化療時連接專用輸液針。腹腔化療港一般不需特殊維護。但如需長時間備用，則建議至少每2個月用10～20 mL生理鹽水沖洗導管1次，以免堵塞。腹腔化療港還可用作腹水較多病人引流腹水的有效途徑，通過連接專用輸液針和集液袋即可進行閉合通道的腹水引流。但一次引流時間不宜超過3 d，以免通過輸液針導致腹腔內逆行感染。此外，通過腹腔化療港，還可對NIPS治療的病人行腹腔灌洗細胞學檢測，評估腹腔內是否有FCC，以準確判斷療效并選擇轉化手術時機。

筆者采用靜脈型輸液港，用于胃癌腹膜轉移病人的腹腔內化療。在249例中有57例（22.9%）發生腹腔化療港相關的并發癥。以化療港周圍皮下積液（9.6%）和化療港局部感染（6.4%）居多。其他相關并發癥包括化療港翻轉（3.2%）、化療港局部切口裂開（2.8%）、導管堵塞（0.4%）和化療港周圍皮下腫瘤轉移（0.4%）[9]。化療港相關并發癥發生的中位時間為放置后3個月。進一步分析發現，美國東部腫瘤協作組 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、白蛋白水平、化療港放置方式是否優化以及是否專業團隊放置與化療港并發癥發生密切相關[9]。專業團隊放置和優化放置方式可顯著降低化療港相關并發癥的發生率。主要通過規范化的操作步驟，以及將導管裸露部位全程包埋于腱膜內以防止皮下積液發生。

Emoto等[10]采用腹腔型輸液港。在131例胃癌腹膜轉移病人中，有27例（20.6%）發生腹腔化療港相關的并發癥。其中，以導管堵塞[10例（7.6%）]和化療港局部感染[9例（6.9%）]居多。其他包括反流導致的化療港周圍皮下積液[4例（3.1%）]、化療港周圍皮下結節 [2例（1.5%）]，以及直腸漏 [1例（1.5%）]和陰道漏[1 例（1.5%）]。化療港相關并發癥發生的中位時間為放置后5.4個月。

筆者后期采用Emoto等[10]的方法包埋導管，有效降低藥液反流和由此引起的化療港周圍皮下積液發生率。但Emoto等[10]報道的導管堵塞和盆腔臟器漏的發生率高于筆者，考慮主要是腹腔型輸液港的材質、硬度和管徑不同所致。因此，筆者采用的靜脈型輸液港可能更適用于腹腔化療港。

NIPS應用于胃癌腹膜轉移治療的全程管理

一、NIPS方案

完成腹腔鏡檢查和腹腔化療港埋置后，建議休息數日，以降低藥液反流和化療港周圍皮下積液的發生率。第1療程的第1天和第8天，予以地塞米松和西咪替丁等常規預處理。然后經腹腔化療港輸注PTX（20 mg/m2，溶于1 000 mL生理鹽水，輸注1 h以上），并靜脈輸注 PTX（50 mg/m2，溶于 500 mL 生理鹽水，輸注1 h以上）。同時，連續14 d在早、晚餐 30 min 后口服替吉奧（S-1）（80 mg/m2）。休息7 d，共計21 d為1個療程。替吉奧（S-1）劑量根據體表面積（body surface area,BSA）而定。BSA＜1.25 m2，80 mg/d；1.25 m2≤BSA＜1.50 m2，100 mg/d；BSA ≥1.50 m2，120 mg/d[5]。

二、轉化胃切除手術指征

（1）CY0。

（2）胃原發灶可切除。

（3）腹膜轉移灶消失。

（4）無腹膜轉移以外的其他遠處轉移。

（5）臨床獲益（食欲增加、腹部癥狀與營養狀況改善等）。

三、轉化手術時間和方式

（1）建議末次療程口服替吉奧（S-1）停藥 2周后進行手術。

（2）推薦行開腹胃切除術。女性病人如合并切除雙側附件，建議再次腹腔鏡檢查完成后，行腹腔鏡切除，標本經開腹胃手術切口取出。

（3）胃切除范圍為全胃或胃次全切除，消化道吻合方式由術者根據情況而定。

（4）可聯合脾臟、胰腺與結腸等臟器切除。

（5）推薦行胃癌根治術（R0切除）和D2淋巴結清掃。不建議行姑息性胃切除術（R2切除），除非存在胃流出道梗阻、原發灶出血和穿孔等風險。

四、術前和術后化療療程

術前NIPS化療療程數與轉化手術病人的預后不相關，一般建議5～6個療程。對于PCI評分≥20的病人，可適當延長轉化胃切除術前的化療療程數。術后足量、足療程的治療有助于改善預后。目前對于術后化療療程數不設上限，建議維持至術后2年。腹腔內輸注PTX與口服替吉奧（S-1）可用作維持治療。

五、轉化手術后化療方案

轉化胃切除術后出院前，拔除腹腔引流管后即縫合引流孔，經腹腔化療港輸注 PTX（20 mg/m2，溶于1 000 mL生理鹽水，輸注1 h以上）。術后盡早腹腔內輸注PTX，可減輕術后腹腔內粘連以利于后續腹腔化療，并及時、有效地殺滅腹腔內可能存在的FCC。建議于胃切除術后3～4周采用原方案化療，一般不晚于術后8周。結合病人的體力狀況等，術后第1療程化療可停用靜脈輸注PTX。治療過程中，如出現疾病進展或無法耐受的不良反應，可改為二線化療、最佳支持治療或隨訪觀察等。

結 語

NIPS應用于胃癌腹膜轉移治療的臨床應用價值較大，轉化手術率和R0切除率均較高，且化療不良反應和轉化手術后并發癥的發生率均較低。因此，對于胃癌腹膜轉移病人，NIPS治療有效且安全。目前，以口服替吉奧（S-1）聯合靜脈和腹腔內輸注PTX為方案的NIPS研究較系統，且療效相對較好。PHOENIX-GC研究提示，對于胃癌腹膜轉移病人，NIPS治療的3年生存率優于全身化療，但有待DRAGON 01研究進一步闡明PTX腹腔內化療的臨床意義。在臨床NIPS治療中，腹腔化療港的規范化放置至關重要。轉化胃切除術有助于改善預后，建議行R0切除和D2淋巴結清掃。術前NIPS治療療程數與預后不相關，一般建議5～6個療程。術后應盡早腹腔內輸注PTX，術后療程數則不設上限，一般建議維持至術后2年。