胃癌腹膜轉移的診斷和相關治療

張景輝，徐 袁，印 慨

（海軍軍醫大學附屬長海醫院胃腸外科，上海 200433）

胃癌是全球第4位常見癌癥，第2位癌癥相關死亡原因。腹膜轉移是導致胃癌病人生存期降低的首要因素。胃癌腹膜轉移的初檢率為11%，不接受任何治療的中位生存（overall survival，OS）期＜5 個月，接受化療的病人中位OS期約10個月。此外，60%的胃癌術后復發病人伴有腹膜轉移[1-2]。隨著全身化療、分子靶向治療、免疫治療、腹腔灌注化療等發展，胃癌腹膜轉移的綜合治療已取得重大進展。轉化治療作為一種胃癌腹膜轉移的治療策略，因其顯著的療效被廣泛研究和推廣。其最終目的是通過圍術期化療（包括輔助化療和新輔助化療）、胃切除術、淋巴結清掃、腹膜局限性病灶切除等清除肉眼可見的病灶及腹膜微小轉移灶。

本文將筆者的治療經驗結合最新文獻，闡述胃癌腹膜轉移的診斷和相關治療發展。

胃癌腹膜轉移的診斷

胃癌腹膜轉移的術前漏診是根治性手術失敗和預后較差的常見原因。早期及進展期胃癌可通過胃鏡、腫瘤標志物及影像學檢查明確，并可實施胃癌根治術，術后根據病理分期考慮是否采取化療等治療。然而胃癌伴腹膜轉移病人，為明確診斷需行除胃鏡、腫瘤標志物及影像學之外的其他檢查，如診斷性腹腔鏡探查、脫落細胞學檢測等。一旦明確腹膜轉移則需行包括全身化療、腹腔灌注化療、轉化治療等一系列綜合治療。考慮到兩者在診斷、治療方面的不同，以及不同干預措施對預后的影響，必須從治療之初就明確腹膜轉移。

一、影像學檢查

胃癌腹膜轉移往往表現為微小腹膜結節，甚至是微轉移，因此影像學診斷相對困難。其分類按日本胃癌分類（第3版）[3]，PX代表腹膜轉移未知，P0代表無腹膜轉移，P1代表腹膜轉移。多層螺旋CT（multi-slice CT，MSCT）檢查是診斷胃癌及其復發的常用方法，但診斷胃癌腹膜轉移的靈敏度欠佳[4]。正電子發射計算機斷層顯像CT（positron emission tomography CT，PET-CT）檢查能檢出腹膜微小轉移灶，且靈敏度高于MSCT。在P1階段，由于腫瘤細胞在分裂前已發生代謝改變，此時PET-CT檢查敏感性優于腹腔脫落細胞學檢查。但PET-CT檢查對黏液細胞癌和印戒細胞癌的腹膜轉移以及＜6 mm的淋巴結轉移檢出率較低。PET-MRI檢查開辟了胃癌診斷的新方式，其在遠處轉移診斷方面優于MSCT檢查[5]。由于PET-CT檢查和PETMRI檢查費用較高，目前并不作為胃癌腹膜轉移的常規檢查和隨訪方法。

醫學圖像處理技術是一種非侵入性成像方式，依據多種成像，通過評估圖像灰度的空間變化來定量腫瘤異質性[6]。Kim等[7]發現醫學圖像處理技術在胃癌伴腹膜轉移的圖像特征方面截斷值更高。在驗證中，以7.141作為截斷值，診斷腹膜轉移的特異度為90%，靈敏度為80%。這表明醫學圖像處理技術有望成為檢測腹膜轉移的有效工具。

二、診斷性腹腔鏡探查

診斷性腹腔鏡探查是推薦的胃癌分期方法，為根治性手術提供手術指征，是獲得組織學、細胞學依據和確診胃癌腹膜轉移的有效手段，有助于發現腹膜轉移灶的大小、位置和分布，然而其應用指征尚不十分明確[8]。為評估腹腔鏡探查的應用指征和診斷意義，Li等[9]對249例cM0期的胃癌病人進行腹腔鏡探查的前瞻性臨床研究，發現胃癌占位（≥2個部位）和腫瘤浸潤度（≥21 mm）是腹膜轉移的高危因素。

三、血清標志物檢測

血清腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、胃癌抗原（CA72-4）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原 199（CA199）等對診斷胃癌腹膜轉移有一定的參考價值，意義有限，但血清腫瘤標志物CA125與胃癌腹膜轉移顯著相關。在術前預測中，CA125的特異度為81.8%，靈敏度為73.3%，具有較高的臨床應用價值[10]。

四、脫落細胞學檢測

胃癌亞臨床轉移的另一種常見表現是腹腔灌洗液脫落癌細胞檢測呈陽性。但由于抽樣誤差的原因和脫落癌細胞缺乏特異的生物標志物，其靈敏度相對較低[11]。Satoh等[12]發現，使用逆轉錄聚合酶鏈反應評估腹膜灌洗液黏蛋白2（MUC2）、重組人脂肪酸結合蛋白1（FABP1）和細胞角蛋白20（CK20）的表達，是識別腹膜轉移高危病人的有效輔助手段。由于游離腫瘤細胞的遺傳學、免疫學檢測缺乏行之有效的標準方法和流程，成為常規檢測方法有待時日。

胃癌腹膜轉移亞臨床階段的治療

腹腔脫落癌細胞陽性是胃癌腹膜轉移的亞臨床階段。在腹膜轉移前采取有效的措施盡可能減少或消除腹腔游離腫瘤細胞必要且可行。

一、術中腹腔灌洗和術后早期腹腔化療

對88例腹腔脫落癌細胞陽性但無明顯腹膜轉移病灶的晚期胃癌病人的研究，將病人隨機分為手術組、手術+腹腔灌注化療組、手術+腹腔灌注化療+術中腹腔灌洗組，術中腹腔灌洗組的中位OS期約為35個月，而另兩組的中位OS期僅15～16個月，其原因可能是腹腔灌洗減少腹膜轉移[13]。此外，術后早期腹腔化療有助于在腹腔粘連前消除腹腔脫落的癌細胞，進而改善預后[14]。這表明腹腔灌洗和術后早期腹腔化療可有效減少腹腔脫落的癌細胞，預防胃癌的腹膜轉移。

二、腹腔熱灌注化療

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是通過腹腔化療途徑的一種特定方法，是將含化療藥物的灌注液，進行恒溫、循環充盈腹腔并維持一段時間，用來預防或治療腹膜的種植轉移和癌性腹水。盡管部分進展期胃癌病人術中并未發現腹膜轉移灶，但術前可能已存在腹腔腫瘤脫落細胞陽性，或由于手術的干預而導致腫瘤細胞脫落至腹腔，因此術中預防性應用腹腔灌注化療具有潛在的臨床價值。

三、術后全身化療

以替吉奧（S-1）為基礎的化療預防胃癌腹膜轉移療效顯著。美國臨床腫瘤協會在2016年年會上表示替吉奧（S-1）化療可使腹膜轉移的風險下降31%[15]。

胃癌腹膜轉移階段的治療

一、全身治療

全身治療包括化療、靶向治療和免疫治療。

以鉑或氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的化療被推薦為胃癌伴腹膜轉移的一線方案，但1年OS率僅16.0%～40.7%，中位 OS 期為 9 個月，表明單純鉑或5-FU的全身化療對胃癌伴腹膜轉移的效果有限[16-17]。胃癌伴腹膜轉移的治療方案主要以全身化療為基礎，輔以其他治療[16-18]。單純全身化療失敗使研究者開始反思其原因。有認為，血液-腹膜屏障使高濃度的靜脈化療藥物不能以較高濃度穿透腹膜轉移灶，因此全身化療對胃癌腹膜轉移效果有限[19]。

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在約15%的胃癌中過表達，并有大量證據支持其在腫瘤發生中的促進作用[20]。HER2陽性的胃癌臨床試驗表明，將曲妥珠單抗加入標準化療中，中位OS期延長13.8個月。然而，大多數靶向治療的臨床試驗并不關注對腹膜轉移的治療效果。值得注意的是，在RAINBOW試驗中，約45%的受試者伴腹膜轉移。紫杉醇聯合血管內皮生長因子受體2抑制劑雷莫蘆單抗治療的中位OS期顯著高于紫杉醇聯合安慰劑治療 [中位OS期9.6個月（95%CI：8.5～10.8）比 7.4 個月（95%CI：6.3～8.4），P=0.017][21]。

免疫治療是晚期胃癌另一個研究熱點。研究表明，約40%的胃癌和胃食管交界癌中程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）高表達[22]。盡管仍缺乏關于免疫治療在晚期胃癌療效的隨機試驗結果，然而初步結果顯示PD-L1陽性的胃癌病人應答率為22%～27%[23]。在KEYNOTE-012的臨床研究中，帕博利珠單抗用于PD-L1陽性的進展期胃癌病人，中位OS期延長至11個月[24]。遺憾的是，目前仍無胃癌伴腹膜轉移免疫治療的數據。

二、腫瘤細胞減滅術和HIPEC

研究表明，HIPEC可改變癌細胞的膜通透性，增加抗腫瘤藥物的攝取，并使化療藥物的穿透能力增強。此外，化療藥物結合高溫治療對腫瘤細胞有協同細胞毒性。研究表明，局部HIPEC聯合多西紫杉醇（DTX）全身化療，73.2%（30/41）的惡性腹水完全緩解或部分緩解[25]。開放式HIPEC腹腔壓力比封閉式HIPEC低，所以腹腔鏡HIPEC化療藥物更易從腹膜表面穿透到腹壁轉移灶中。因此，腹腔鏡HIPEC更有優勢。HIPEC同時存在腹膜粘連的風險，可能嚴重影響持續腹腔灌注化療的效果。

腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）可有效切除肉眼可見的腫瘤，聯合HIPEC殺滅腹腔微小轉移灶，使經過嚴格篩選的病人獲益，并有效提高OS[26-27]。一項三期臨床試驗評估CRS輔助HIPEC對胃癌伴腹膜轉移的效果，68例胃癌伴腹膜轉移病人隨機分為HIPEC+CRS組和CRS組，在切除原發腫瘤的情況下盡可能實施CRS。結果表明HIPEC+CRS組3年OS率為5.9%，中位OS期為11個月。單純CRS組3年OS率為0，中位OS期為6.5個月[28]。研究表明，對于完全減瘤及腫瘤殘留＜2.5 mm的病人，HIPEC+CRS可顯著提高中位OS期。亞組分析表明腹膜癌病指數評分較低（≤6分）的病人更易獲益[29]。盡管HIPEC+CRS可減少腫瘤負荷，消滅微小轉移灶，但目前仍缺乏高級別的臨床證據[30]。最后需注意的是，HIPEC+CRS并不適合年齡較大、手術耐受較差或存在遠處臟器轉移的病人。

三、腹腔化療

鑒于全身化療對腹膜轉移效果有限，因此越來越重視腹腔灌注化療。腹腔灌注化療具有以下優點：①腹腔灌注藥物對腹膜表面轉移灶和腹腔游離腫瘤細胞均能起效；②與靜脈化療相比，腹腔灌注化療時腹膜轉移灶局部藥物濃度高；③有些藥物不易經腹膜吸收，進而延長藥物代謝的半減期，降低全身毒性[31]。紫杉醇、DTX等相對分子質量較大的化療藥物，不僅可直接穿透腹膜轉移病灶，而且腹腔灌注給藥后可通過淋巴系統延遲吸收，控制全身腫瘤擴散。因此，腹腔灌注紫杉醇類藥物被認為是消除胃癌腹膜轉移的有效措施[19,25,32]。Yamaguchi等[33]對35例胃癌伴腹膜轉移的病人進行全身紫杉醇治療和腹腔內紫杉醇輔助口服替吉奧（S-1）治療，總有效率為71%，1年 OS率為77.1%，表明全身紫杉醇與腹腔灌注紫杉醇聯合替吉奧（S-1）治療對胃癌腹膜轉移行之有效。Chan等[31]研究腹腔灌注紫杉醇聯合卡培他濱、奧沙利鉑（XELOX）治療胃癌合并腹膜轉移病人的療效和可行性，結果表明17例腹膜轉移病人中11例（64.7%）腹腔細胞學檢查轉為陰性。入組22例病人的中位OS期為18.8個月，1年OS率為72%（16/22），表明腹腔灌注紫杉醇聯合XELOX方案治療胃癌合并腹膜轉移有效。然而，Ishigami等[34]將164例胃癌合并腹膜轉移病人隨機分為腹腔灌注和靜脈滴注（以下簡稱靜滴）紫杉醇+替吉奧（S-1）治療組（IP 組）（3 周 1個療程，療程第1天和第8天用紫杉醇20 mg/m2腹腔灌注和紫杉醇50 mg/m2靜滴，第1～14天每天輔助口服替吉奧（S-1）80 mg/m2）和替吉奧（S-1）+順鉑靜滴治療組（SP組）（5周 1個療程，第 1～21天每天口服替吉奧（S-1）80 mg/m2，第 8天順鉑靜滴 60 mg/m2）。IP組和SP組的中位OS期分別為17.7個月和 15.2 個月（95%CI：0.49～1.04，P=0.080）。以腹水為基線的校正后敏感性分析，危險比為0.59（95%CI：0.39～0.87，P=0.008）。IP 組 3 年 OS 率為21.9%，SP組為6.0%。研究表明腹腔內紫杉醇聯合全身化療與順鉑聯合替吉奧（S-1）全身化療之間差異無統計學意義。綜上所述，腹腔灌注化療的臨床益處還需更多的多中心、前瞻性臨床研究來確定。

四、低劑量加壓腹腔內氣溶膠化療

低劑量加壓腹腔內氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是針對難治型腹膜轉移的新型治療方法，已被證實安全、可行[35]。通過采用標準高壓注射器和專用噴霧器，將奧沙利鉑或順鉑聯合多柔比星，以氣霧劑的形式進行腹腔化療，在（6±2）周內進行 3次 PIPAC，后續再根據病人的身體耐受情況用藥[36]。胃癌伴腹膜轉移病人對PIPAC的反應率50%～91%，不同研究的中位 OS 期 8.4～20.0 個月。Alyami等[37]研究表明，接受PIPAC中位OS期19.1個月，與僅接受全身化療的病人（10.7個月）相比，治療效果明顯改善。PIPAC常見的不良反應包括腸道梗阻、出血、腹痛。療效證實尚需前瞻性研究。

五、轉化治療和外科治療

手術、化療等治療方法多學科協同，十分具有前景。與單純化療相比，胃癌根治術輔以術后化療并不能提高胃癌腹膜轉移病人的生存優勢。這可能與術后化療依從性受損和無法實現R0切除相關。因此，對胃癌伴腹膜轉移病人，除非發生急腹癥或化療后緩解，一般不推薦單純外科手術治療[38]。對可部分切除或不可切除的胃癌伴腹膜轉移病人，轉化治療是安全且能延長OS期的方式，在外科手術前先行化療，旨在實現R0切除[39]。

不做任何治療的胃癌伴腹膜轉移病人中位OS期＜5個月，而轉化治療可明顯延長病人的OS期[3 0]。Okabe 等[40]采用替吉奧（S-1）+順鉑的化療方案治療41例胃癌伴腹膜轉移的病人?；?個周期后19例腹膜轉移完全緩解，22例可行R0切除術，其3年OS率為58.4%，中位OS期43.2個月，明顯優于非根治性切除組（12.6 個月）和非手術組（10.3 個月）（P＜0.000 1）。許多研究對胃癌伴腹膜轉移的轉化治療進行評價，多數證實轉化治療的效果優于單純全身化療[41]。新輔助化療和轉化治療目的均是CRS前最大程度減輕腫瘤負荷。有研究者探索轉化治療胃癌的效果，對100例符合研究標準受試者使用紫杉醇化療，加腹腔灌注紫杉醇和口服替吉奧（S-1）治療，在腹膜轉移消除或腹腔腫瘤細胞學陰性后行胃癌切除術。最后有64例行R0切除。這些病人自腹腔灌注化療開始后的中位OS期為30.5個月。其研究結果與我院正在開展的臨床研究數據[42]相近。新輔助腹腔化療聯合全身系統治療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS）方案以靜脈、口服、腹腔灌注3種途徑相結合。我院NIPS方案采用靜脈和腹腔灌注紫杉醇，輔以口服替吉奧（S-1），對68例胃癌伴腹膜轉移病人實施轉化治療，轉化成功率從30%上升到58%。

臨床上并非所有胃癌伴腹膜轉移的病人均適合轉化治療。對于大量癌性腹水病人，進展極快且預后較差，難以實現轉化治療。因此，迫切需要胃癌腹膜轉移的統一分類系統，以消除不同研究的異質性，增加臨床研究的參考價值和準確性。

六、轉化治療后的手術指征和術后化療

胃癌根治術是轉化治療的重要組成部分，然而手術的時機、方法和適應證仍有待明確[43]。通常，對于能接受化療并耐受手術的病人，建議盡可能行胃癌根治術。手術適應證是影像學檢查未見無法切除的轉移灶、腹膜轉移灶縮小或消失、腹膜腫瘤細胞學檢查陰性。通常由第2次腹腔鏡探查所決定，而探查的時機根據化療的效果和化療前腹膜轉移的程度而定。如第2次探查未見腹壁轉移灶，則可手術治療。否則需繼續化療，以再次尋求手術機會。

即使腹膜轉移病人經過轉化治療，成功實施R0切除，但是否達到真正的根治性切除仍不確定。Ishigami等[44]的研究表明，接受轉化治療病人的中位OS期為30.5個月。術后接受腹腔灌注化療，有91%復發，其中50%以上為腹膜復發。因此，術后的化療十分關鍵，仍是腹膜轉移的基礎治療。

七、化療劑量

化療藥物的療效和安全性通常與藥物劑量密切相關。因此，應探索腹腔灌注化療藥物的最佳劑量。Cho等[45]研究 3種不同劑量的 DTX（100、80、60 mg/m2），發現腹膜內灌注 DTX 100 mg/m2，治療胃癌腹膜轉移的效果最佳，且不良反應可控。中位OS期為 20.8個月，6個月的無進展 OS率高達69.0%。我院對腹膜轉移的病人采用NIPS方案，腹腔灌注化療的常用劑量為30 mg，成功轉化率可達58%。腸穿孔是腹腔灌洗后發生的最嚴重并發癥，而腹腔疼痛是腹腔灌注化療最常見的不良反應。疼痛很可能與腹腔灌注化療引起的腸道刺激有關。然而，大多數病人可通過減少劑量或使用止痛劑來耐受其不良反應[46]。

結 語

腹膜種植是胃癌最嚴重和最常見的轉移形式，診斷性腹腔鏡探查是確診腹膜轉移的首選。手術與化療相結合的轉化治療可使胃癌伴腹膜轉移的病人顯著獲益。由于紫杉醇分子量大，通過淋巴系統延遲，既可作用于腹膜表面的轉移病灶，也可作用于腹腔內的游離腫瘤細胞，所以以紫杉醇為基礎的腹腔灌注化療具有顯著療效。有待開展更多胃癌腹膜轉移多中心、隨機雙盲的臨床研究。