玻璃體內注射康柏西普治療缺血型和非缺血型視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑囊樣水腫的療效對比*

權聯姣，秦婧婧，權元鼎

（慶陽市人民醫院1.眼科，2.中醫科，甘肅 慶陽745000）

視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion, CRVO）是除糖尿病性視網膜病變以外最常見的致盲性、血管阻塞性眼病，且繼發黃斑囊樣水腫（cystoid macular edema, CME）時，致盲率將顯著提高[1]。目前CRVO-CME 的治療以玻璃體內注射糖皮質激素類藥物、激光光凝等方式為主，可在一定程度上改善CME 癥狀，當隨著時間推移，患者視力降低、水腫再次出現時，需要再次注射治療，但多次玻璃體內注射治療將顯著增加眼內感染風險[2]。康柏西普是新型的抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物，其治療CRVO-CME的安全性及有效性已被證實[3-4]。但目前關于玻璃體內注射康柏西普（intravitreal injection conbercept, IVC）的研究通常集中于非缺血型視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑囊樣水腫（non-ischemic CRVO-CME, NI-CRVO-CME），鮮有關于其治療缺血型視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑囊樣水腫（ischemic CRVO-CME, I-CRVO-CME）的報道，且尚未形成標準的治療方案及評價標準。本研究通過回顧性分析49 例I-CRVO-CME和54例NI-CRVO-CME 患者的臨床資料，比較IVC 治療兩種CRVO-CME 的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年1月—2020年1月慶陽市人民醫院收治的103 例CRVO-CME 患者的臨床資料，其中I-CRVO-CME 患者49 例（I-CRVO-CME 組），NI-CRVO-CME患者54例（NI-CRVO-CME 組）。I-CRVO-CME組男性27例，女性22例；年齡22～76歲，平均（56.74±9.45）歲；NI-CRVO-CME 組男性29 例，女性25 例；年齡23～75 歲，平均（56.51±10.32）歲。兩組患者性別構成、年齡等基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準①年齡> 18 歲；②單眼患病；③視力≤0.6，黃斑中心凹視網膜厚度（central retinal thickness, CRT）≥225 μm；④符合《實用眼科學》[5]CRVO-CME 診斷標準，I-CRVO-CME 組患者經熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）檢查發現無灌注區> 10 個視盤面積；⑤行IVC 治療或IVC 聯合激光光凝、糖皮質激素治療；⑥接受隨訪至治療后12 個月，臨床資料完整。

1.2.2 排除標準①合并其他眼底血管性疾病，如葡萄膜炎、視網膜血管炎、高度近視黃斑病變及糖尿病性視網膜病變等患者；②伴有屈光間質混濁對眼底成像造成影響者；③繼發虹膜或新生血管紅變患者；④新生血管性青光眼者；⑤嚴重眼外傷史者；⑥抗VEGF、激光光凝、曲安奈德治療史者；⑦合并嚴重心、肝、腎功能障礙者；⑧哺乳期或妊娠期女性。

1.3 眼科檢查

兩組均進行最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）檢查。采用FT-1000 非接觸眼壓計（日本Tomey 株式會社）測量眼壓；采用CIRROS HDOCT4000 型視網膜光學斷層掃描儀（德國ZEISS 公司）掃描黃斑區，并測量CRT、黃斑區水腫容積（macular edema volume,MEV）。I-CRVO-CME組BCVA為（12.41±2.47）個字母，CRT為（724.98±120.67）μm，MEV為（0.57±0.07）mm2；NI-CRVO-CME組BCVA為（12.57±2.61）個字母，CRT 為（625.41±110.47）μm，MEV 為（0.49±0.06）mm2。兩組BCVA 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；與NI-CRVO-CME 組比較，I-CRVO-CME 組CRT、MEV 均增加（P<0.05）。

1.4 治療方法

兩組均行IVC 治療。注射前3 d 采用0.5%鹽酸左氧氟沙星滴眼液（北京利祥制藥有限公司，國藥準字H20050573，規格：5 ml∶15 mg）滴眼，4 次/d。患者表皮麻醉后常規消毒眼瞼、鋪巾，采用開瞼器開眼瞼，滴5%聚維酮碘（廣東科倫藥業有限公司，國藥準字H20083037）持續90 s 消毒結膜囊，0.9%氯化鈉溶液沖洗，從睫狀體平坦部（距離角鞏膜緣3.5 mm）以30 號針頭向玻璃體內注射康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012，規格：10 mg/ml）0.5 mg/50 μl。注射完成后以濕潤的棉簽按壓1 min，抗生素處理后以紗布覆蓋。叮囑患者連續使用抗生素滴眼液3 d，4 次/d。前3 個月每月進行1 次IVC 治療，之后根據患者需要再次治療。再注射標準：與最低時相比，CRT增加量≥50 μm；BVCA 減少≥5 個字母；發生新的或持續性視網膜下液；發生新的黃斑出血。如CME 消退效果不理想，則采用曲安奈德（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H53021604，規格：1 ml∶40 mg）0.025 ml 與康柏西普聯合注射。經FFA 檢查發現周邊視網膜存在無灌注區時，采用激光光凝與康柏西普聯合治療。兩組治療3 個月后均隨訪12 個月。

1.5 觀察指標

①隨訪期間兩組IVC治療次數、IVC與曲安奈德聯用次數、IVC 與激光聯用次數。②治療后3 個月、6個月、9個月、12個月兩組BCVA字母增加數。③治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月兩組CRT 減少量。④治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月兩組MEV 縮小量。⑤隨訪期間兩組結膜下出血、角膜上皮擦傷、一過性眼壓升高等不良反應發生情況。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療次數比較

兩組IVC 治療次數比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組IVC 與曲安奈德聯用次數、IVC 與激光聯用次數比較，差異有統計學意義（P<0.05），NI-CRVO-CME 組減少。見表1。

表1 兩組治療次數比較 （±s）

表1 兩組治療次數比較 （±s）

組別I-CRVO-CME組NI-CRVO-CME組t 值P 值n 49 54 IVC治療次數4.53±0.57 4.49±0.53 0.369 0.713 IVC與曲安奈德聯用次數2.10±0.32 1.32±0.22 14.527 0.000 IVC與激光聯用次數3.69±0.57 1.58±0.24 24.889 0.000

2.2 兩組治療后BCVA字母增加數的變化

NI-CRVO-CME 組與I-CRVO-CME組治療后3個月、6個月、9 個月、12 個月的BCVA字母增加數比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點BCVA 字母增加數有差異（F=20.145，P=0.000）。②兩組BCVA 字母增加數有差異（F=102.574，P=0.000），NI-CRVO-CME 組BCVA字母增加數較高（P<0.05），相對視力改善效果較好。③兩組BCVA 字母增加數變化趨勢有差異（F=16.247，P=0.000）。見表2。

表2 兩組治療后各時間點BCVA字母增加數比較 （個，±s）

表2 兩組治療后各時間點BCVA字母增加數比較 （個，±s）

注：①與治療后3個月比較，P<0.05；②與治療后6個月比較，P<0.05；③與治療后9個月比較，P<0.05。

組別I-CRVO-CME組NI-CRVO-CME組t 值n 49 54治療后3個月5.39±0.78 11.25±2.31 16.898治療后6個月5.41±0.92 16.47±2.74①26.902 P 值0.000 0.000治療后9個月5.43±0.84 20.21±2.99①②33.413 0.000治療后12個月5.38±0.70 24.79±3.18①②③41.800 0.000

2.3 兩組治療后CRT減少量的變化

NI-CRVO-CME 組 與I-CRVO-CME組治療后3個月、6個月、9個月、12 個月CRT減少量比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點CRT 減少量有差異（F=15.789，P=0.000）。②兩組CRT 減少量有差異（F=86.541，P=0.000），NI-CRVO-CME 組CRT 減少量較高（P<0.05），相對黃斑區水腫改善效果較好。③兩組CRT 減少量變化趨勢有差異（F=13.987，P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療后各時間點CRT減少量比較 （μm，±s）

表3 兩組治療后各時間點CRT減少量比較 （μm，±s）

注：①與治療后3個月比較，P<0.05；②與治療后6個月比較，P<0.05；③與治療后9個月比較，P<0.05。

組別I-CRVO-CME組NI-CRVO-CME組t 值P 值n 49 54治療后3個月182.49±21.53 270.29±30.46 16.734 0.000治療后6個月186.09±25.46 305.93±35.17①19.633 0.000治療后9個月191.47±30.62 346.17±49.71①②18.785 0.000治療后12個月184.32±28.87 391.34±52.20①②③24.555 0.000

2.4 兩組治療后MEV縮小量的變化

NI-CRVO-CME組與I-CRVO-CME組治療后3個月、6個月、9個月、12個月MEV縮小量比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點MEV 縮小量有差異（F=16.210.P=0.000）。②兩組MEV 縮小量有差異（F=75.298，P=0.000），NICRVO-CME 組MEV 縮小量較高（P<0.05），相對黃斑區水腫改善效果較好。③兩組MEV 縮小量變化趨勢有差異（F=14.021，P=0.000）。見表4。

表4 兩組治療后各時間點MEV縮小量比較 （mm2，±s）

表4 兩組治療后各時間點MEV縮小量比較 （mm2，±s）

注：①與治療后3個月比較，P<0.05；②與治療后6個月比較，P<0.05；③與治療后9個月比較，P<0.05。

組別I-CRVO-CME組NI-CRVO-CME組t 值P 值n 49 54治療后3個月0.14±0.03 0.15±0.03 1.689 0.094治療后6個月0.15±0.03 0.19±0.04①5.695 0.000治療后9個月0.14±0.02 0.25±0.06①②12.227 0.000治療后12個月0.14±0.04 0.30±0.08①②③12.636 0.000

2.5 不良反應

I-CRVO-CME 組與NI-CRVO-CME 組不良反應發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.007，P=0.932）。兩組不良反應程度均較輕，對癥處理后均明顯好轉。見表5。

表5 兩組不良反應比較 例（%）

2.6 典型病例

患者劉某，57 歲，女性，雙眼突發性視力下降3 d 余。術前左眼OCT 顯示黃斑區囊樣水腫，視網膜厚度約365 mm，初步診斷為左眼CRVO、黃斑囊樣水腫。在表面麻醉下左眼玻璃體內注射康柏西普，術后3 d 左眼OCT 顯示黃斑區水腫減退，視網膜厚度約265 mm。見圖1、2。

圖1 術前左眼OCT

圖2 術后3 d左眼OCT

3 討論

CRVO 是靜脈回流受阻所致的視網膜血管性疾病，其發病機制尚處于探索階段，其中血流動力學、血液流變學、血管壁發生改變被廣泛認可[6-7]。CME 是CRVO 患者視力下降的最主要誘因，其發生原因為視網膜循環障礙破壞視網膜血管屏障及視網膜色素上皮細胞功能，導致液體進入黃斑區視網膜區域，引發水腫[8-9]。CRVO-CME 可分為非缺血型、缺血型，其中缺血型約占20%，且> 30%NI-CRVO-CME可發展為I-CRVO-CME[10-11]。 由于I-CRVO-CME 多伴有嚴重CME，治療難度高，且無統一治療標準，多數學者在研究CRVO-CME時，常把I-CRVO-CME 排除，在一定程度上限制了其治療方案的完善。

本研究結果顯示，與I-CRVO-CME 組比較，NI-CRVO-CME 組IVC 與曲安奈德聯用次數、IVC與激光聯用次數減少，提示IVC 治療NI-CRVOCME 次數較I-CRVO-CME 減少。視網膜激光光凝治療CRVO-CME 在臨床占主導地位，可對視網膜色素上皮層造成破壞，減輕視網膜血管無灌注區域血、氧缺失，提高血-視網膜屏障的穩定性，減少VEGF 生成及釋放，抑制血管新生，防止視力進一步降低[12]。然而，激光光凝治療對改善視力的作用有限，且可能引發視覺敏感度降低、視野缺損、眼內出血等不良反應。玻璃體內注射糖皮質激素類藥物可提高患者視力，但易導致高眼壓[13]。康柏西普作為新型抗VEGF 融合蛋白，可與VEGF 受體競爭性結合，抑制內皮細胞增殖與血管新生，從而減輕CME，但IVC 價格昂貴，每月連續注射給患者造成較大的經濟壓力。臨床采用前3 個月連續注射，之后根據患者需要再次治療的方案，當治療效果不理想或病情惡化時與糖皮質激素或激光光凝聯用，延長作用時間，減少IVC 次數。C?LUG?RU 等指出[14]，I-CRVO-CME 患者存在視網膜無灌注區，表明眼部VEGF 水平升高，可能是其需持續多次進行IVC 或聯合治療的原因。

此外，本研究結果表明，與I-CRVO-CME 組比較，NI-CRVO-CME 組治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月BCVA 字母增加數、CRT 減少量均升高，6 個月、9 個月、12 個月MEV 縮小量升高，且NICRVO-CME組治療后6 個月、9 個月、12 個月BCVA字母增加數、CRT 減少量、MEV 縮小量較治療后3個月呈進行性改善趨勢，提示IVC 治療NI-CRVOCME、I-CRVO-CME 均可獲得一定效果，且NICRVO-CME 的療效優于I-CRVO-CME。張凌等[15]在研究康柏西普對非缺血型視網膜分支靜脈阻塞繼發CME 的治療效果時發現，患眼治療后視力有不同程度改善，且CME 有所緩解，本研究結果與其具有部分相似性。分析NI-CRVO-CME 療效優于ICRVO-CME 的原因為I-CRVO-CME 血流灌注差，同時視網膜缺血導致炎癥因子及VEGF 釋放量增加，促進血管新生，血管通透性增強，引發CME，而CME 可導致視網膜缺血加重，故缺血型CRVO 的CME 程度通常更為嚴重，且預后較差；I-CRVOCME 患者表現為半胱氨酸、同型半胱氨酸水平異常升高，可通過增加血液黏稠度加劇血管內皮細胞損傷，增加血栓形成風險，而NI-CRVO-CME 患者無該現象；I-CRVO-CME 患者血流灌注差，而NICRVO-CME 患者因局部視網膜血管仍然可觀察到部分血流灌注，提示血管并未被完全堵塞，經IVC治療效果較好[16-17]。本研究中，兩組不良反應率無差異，且對癥處理后均明顯好轉，提示IVC 治療CRVO-CME 安全可靠。

綜上所述，IVC治療I-CRVO-CME和NI-CRVOCME均可提高患者視力，消退CME，但NI-CRVOCME 療效更好。因此，IVC 治療CRVO-CME 可獲取較好預后，具有臨床推廣價值。然而，本研究采用回顧性分析，且缺少單用IVC 與IVC 聯用激光治療、糖皮質激素療效的比較，仍有待深入研究。