擴心方治療氣陰兩虛兼血瘀證擴張型心肌病患者的臨床研究*

吳 瓊 彭瓏萍 董藝丹 曹 敏 魏易洪 鄧 兵 王佑華 指導 周 端

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032）

擴張型心肌病（DCM）猝死率高，預后差，常以心 臟擴大及心肌收縮功能進行性降低為特點，臨床主要表現為難治性心力衰竭、惡性心律失常、血栓栓塞、心源性休克甚至猝死等［1］。DCM病因不明，發病機制復雜，治療始終缺乏針對性，通常集中于抗心力衰竭、糾正心律失常、抗凝及預防猝死等對癥治療，至今仍是導致心臟移植的主要原因［2-4］，而中醫治療DCM在改善心功能、緩解臨床癥狀及提高生存率等方面有一定的優勢［5-6］。

多數學者認為DCM的中醫辨證論治應按照心衰而定，其中多從氣陰兩虛、氣血兩虛、陽虛水泛、心脈痹阻這4個證型來辨證施治［7］。結合長期臨床實踐對于DCM發病演變規律的認識，上海中醫藥大學附屬龍華醫院名老中醫周端教授認為DCM基本病機為“正虛（氣陰虛損）邪阻（瘀痰水阻留）”，治以益氣養陰、活血化痰利水，并設擴心方治療。周師認為臨床上DCM患者以氣陰兩虛兼血瘀證者多見，本研究將重點討論擴心方治療氣陰兩虛兼血瘀DCM患者的臨床療效，以期為中醫藥防治DCM提供新的理論基礎和應用依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：（1）中醫病證診斷：參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］中相關內容及國內心血管專家意見進行分析歸納。主證：心悸、氣短、胸脅作痛（或悶）、疲乏、自汗或盜汗。次證：頭暈心煩、口燥咽干、面色晦暗、唇甲青紫、頸部青筋暴露、下肢浮腫。舌脈：舌紅少苔，或紫暗、有瘀點、瘀斑，脈沉細、虛數或澀、結代。具備主癥中任意4項并同時具備次癥中任意3項以上者，輔以舌脈者可診斷為氣陰兩虛兼血瘀證。（2）西醫診斷標準：參照2018年《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》［9］相關內容制定。①超聲心動圖證實心室擴大和心肌收縮功能降低，其中LVEDD>5.0 cm（女性）和LVEDD>5.5 cm（男性），并且LVEF<45%，LVFS<25%；②排除冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、風濕性心臟病、先天性心臟病、病毒性心肌炎及其他病因明確的器質性心臟病；③心功能Ⅱ級以上。2）納入標準：符合擴張型心肌病的西醫診斷，同時中醫辨證為氣陰兩虛兼血瘀證患者；心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；年齡18～80歲；LVEF≤45%；試驗觀察期不能同時口服其他中藥或者靜脈制劑，不增加基礎西藥，并能堅持完成治療及觀察指標檢測者；同意參加臨床試驗觀察、簽署知情同意書并注明日期。3）排除標準：有急性心肌梗死、冠脈支架植入術、冠脈搭橋術史；合并室性心動過速、Ⅰ度Ⅱ型房室傳導阻滯等嚴重心律失常、肺栓塞、休克等危及生命的疾病者；合并嚴重肝腎功能不全、甲狀腺功能異常、中重度貧血及電解質失衡者；妊娠期、哺乳期婦女；3年內有惡性腫瘤病史，預期壽命短于試驗持續時間者；合并嚴重內科疾病者，如呼吸系統、消化系統、血液系統、免疫系統或可能給患者造成嚴重危險的疾病；過敏體質或是對常見藥物過敏者；近期參加其他中藥臨床研究者或目前規律服用其他中藥不愿停服者；合并有精神病，或中藥治療依從性差者。4）研究病例的退出與終止：（1）若在研究中出現嚴重不良事件，則根據醫生判斷后，停止對該病例的臨床研究；（2）在研究過程中病情加重，或研究中出現了其他影響試驗觀察的病證，根據醫生評估后，應該停止該病例的臨床研究，此病例被歸為無效病例處理；（3）若在臨床研究方案設計或實施中發生了重要偏差，如患者私自同時服用其他中藥或中成藥制劑，不服用試驗用藥等，難以評價藥物效應；（4）進入試驗后發現符合排除標準的病例（如實驗室檢查不支持）；（5）失訪或患者未按時來院復診。凡符合以上任何1條者均為退出和終止病例。

1.2 臨床資料 選擇上海中醫藥大學附屬龍華醫院心病科2018年1月至2021年4月門診及住院氣陰兩虛兼血瘀證擴張型心肌病患者共72例，對照組與治療組各36例，本研究已獲得醫院醫學倫理委員會審核批準。試驗進行過程中，對照組中因病情加重脫落1例，私自口服其他具有益氣活血作用的中成藥剔除1例，失訪脫落2例，故脫落4例，最終納入32例成功受試者；治療組中因依從性差，不規律服用中藥共剔除3例，因搬遷失訪1例，病情加重脫落1例，故脫落5例，最終納入31例成功受試者，本研究最終共納入63例患者。其中對照組32例，男性20例，女性12例；平均年齡（59.38±9.75）歲；平均病程（3.24±1.89）年。治療組31例，男性18例，女性13例；治療組平均年齡（60.84±11.32）歲；平均病程（3.34±1.75）年。兩組在性別、年齡、病程上差異不具有統計學意義（P>0.05）

1.3 治療方法 參照《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》［9］，兩組均給予常規西藥治療。本研究中，根據病情具體予地高辛、氫氯噻嗪、螺內酯、硝酸異山梨酯、美托洛爾等治療。治療組在常規治療同時給予中藥擴心方治療。處方組成：黃芪30 g，黃精30 g，丹參15 g，桂枝3 g，瓜蔞皮30 g，黃荊子9 g。辨證加味：氣虛明顯加黨參15 g，生白術30 g；陰虛明顯加靈芝9 g，生地黃12 g，白芍9 g；血瘀加川芎9 g，水蛭6 g，郁金9 g；水腫加葶藶子15 g，貓人參30 g，毛冬青30 g；喘甚加參蛤散［10-11］，蘇子 9 g，干地龍 12 g；心悸加甘松15 g，五味子9 g。煎服法：每日1劑，共兩煎，早晚分2次溫服，連服12周。以上藥物均由上海中醫藥大學附屬龍華醫院中藥房提供。

1.4 觀察指標 1）臨床療效及心功能改善情況。治療結束后，參照NYHA心功能分級標準［12］及《中醫病證診斷療效標準》［13］評判。顯效：心功能分級較前提高2級，主要癥狀及體征明顯改善；有效：心功能分級較前提高1級，主要癥狀及體征有所改善；無效：心功能分級無改善，主要癥狀及體征加重或者死亡。總有效=有效+顯效。2）中醫證候療效評估［8］。治療后4周，治療后12周觀察患者的中醫臨床證候并進行評分，計算療效指數（n），n=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。顯效：癥狀、體征明顯改善，n≥70%。有效：癥狀、體征均有好轉，n≥30%。無效：癥狀、體征無明顯改善，n<30%。加重：臨床癥狀、體征均有加重，治療后積分超過治療前積分。3）明尼蘇達心衰生活質量調查表（MLHFQ）及6分鐘步行試驗（6MWT）測評。分別在治療前，治療后4周，治療后12周觀察患者MLHFQ、6MWT變化。4）超聲心動圖、血清BNP檢測。兩組患者治療前后行超聲心動圖檢查，測心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末內徑（LVESD）、左室射血分數（LVEF），并檢測治療前后血清BNP水平。

1.5 統計學處理 應用SPSS24.0統計軟件。其中計量資料以（±s）描述，若數據符合正態分布且方差齊，采取t檢驗；若數據不符合正態分布，采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療后，治療組臨床總有效率高于對照組（P<0.01）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組中醫證候積分比較 見表2。治療4周后兩組中醫證候積分均較治療前降低（均P<0.01），其中治療組降低優于對照組（P<0.01）。治療后12周后兩組中醫證候積分均較治療后4周繼續降低（均P<0.01），治療組降低優于對照組（P<0.01）。

表2 兩組中醫證候積分比較（分，±s）

表2 兩組中醫證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與本組治療4周后比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與對照組同時間比較，△P<0.05，△△P<0.01。下同。

組別治療組對照組n 31 32治療前30.71±6.00 31.94±7.45治療4周后21.39±4.04**△△28.78±7.55**治療12周后17.81±4.89▲▲△△26.25±9.11▲▲

2.3 兩組中醫證候療效比較 見表3。對照組、治療組中醫證候療效總有效率分別為46.88%、80.65%，治療組療效優于對照組（P<0.01）。

表3 兩組中醫證候療效比較［n（%）］

2.4 兩組單項中醫臨床癥狀（主證）療效比較 見表4。治療12周后，治療組在6項主證改善上均較前好轉（P<0.05），對照組在心悸、氣短、胸悶（痛）、疲乏改善上較前好轉（P<0.05）。治療組在氣短、自汗、盜汗3項主證改善上優于對照組（P<0.05或P<0.01）。

表4 兩組治療前后中醫證候各單項積分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后中醫證候各單項積分比較（分，±s）

組別治療組（n=31）對照組（n=32）時間治療前治療12周后治療前治療12周后心悸3.81±1.49 2.15±0.97**3.75±1.67 2.81±1.12*氣短4.39±1.09 2.54±0.90**△4.06±1.19 2.94±1.44**胸悶（痛）3.81±0.95 2.00±0.98**4.19±1.28 2.63±1.56**疲乏3.94±0.81 2.39±0.80*4.50±1.34 3.43±1.37**自汗3.29±1.10 1.85±0.97**△△3.62±1.18 3.31±1.49盜汗3.03±1.14 1.46±1.07**△△3.19±1.12 3.19±1.33

2.5 兩組MLHFQ評分、6MWT距離比較 見表5。治療后4周后，治療組MLHFQ評分、6MWT距離均較前改善（P<0.01），對照組MLHFQ評分有所降低（P<0.05），6MWT距離無明顯增加（P>0.05）。治療后12周后，治療組在MLHFQ評分及6MWT距離上有進一步改善（P<0.01），而對照組6MWT距離有所增加（P<0.05），MLHFQ上未有進一步改善。治療組在治療4周及12周后，MLHFQ改善均優于對照組（P<0.01），6MWT距離則在12周治療后改善優于對照組（P<0.05）。

表5 兩組MLHFQ評分、6MWT距離比較（±s）

表5 兩組MLHFQ評分、6MWT距離比較（±s）

組別治療組（n=31）對照組（n=32）時間治療前治療4周治療12周治療前治療4周治療12周6MWT距離（m）309.81±75.06 360.39±80.48**395.32±92.78▲▲△306.94±74.29 322.75±67.55 343.69±95.41▲MLHFQ評分（分）46.84±9.17 40.06±9.38**△△34.90±7.46▲▲△△47.47±9.40 44.81±9.21*43.40±8.67

2.6 兩組心超相關指標比較 見表6。治療后兩組LVEF、LVEDD、BNP均較前改善（P<0.01），治療組改善明顯優于對照組（P<0.01）；治療組LVESD較前明顯改善（P<0.01），對照組有所改善（P<0.05），且治療組改善優于對照組（P<0.05）。

表6 兩組心超相關指標比較（±s）

表6 兩組心超相關指標比較（±s）

組別治療組（n=31）對照組（n=32）時間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）37.88±4.70 50.03±8.73**△△38.22±5.28 43.09±6.54**LVEDD（mm）63.26±4.20 55.68±5.56**△△62.34±6.05 58.38±7.30**LVESD（mm）47.12±5.97 41.97±5.91**△47.16±6.35 45.15±7.48*BNP（pg/mL）948.23±94.58 394.84±91.05**△△934.78±89.51 538.69±97.39**

3 討 論

DCM依據該病相關臨床表現及發病特點，可歸為“心脹”“心痹”“心水”等范疇［6，14］。結合長期臨床實踐對于DCM發病演變規律的認識，導師周端教授認為擴張型心肌病基本病機為“正虛（氣陰虛損）邪阻（瘀痰水阻留）”。正虛以氣陰兩虛為主，邪實則為瘀痰水阻留。心氣充足是心臟正常泵血的先決條件，心氣虛衰是心臟功能開始衰竭的始動因素。周師認為擴張型心肌病患者除了心氣虛外，合并陰虛證的并不少見，患者中大多有面部潮紅、自汗盜汗、睡眠欠佳、形體偏瘦、舌紅（暗）苔薄甚無、舌體瘦、脈細弱等共同特點。在心衰的形成過程中，氣虛血瘀是基本病機，而在氣虛的基礎上可進一步發展為氣陰兩虛，或陽氣虛衰，嚴重者甚至發展為氣脫亡陰亡陽，而臨床上以氣陰兩虛型患者多見，周師認為這可能與兩方面原因有關。一方面，“陽化氣，陰成形”，即物質屬陰，功能屬陽。“氣虛則鼓動無力，陰虧則形體不充”，在DCM發生發展過程中，當屬陰的物質不斷地丟失，即產生了心陰虛，日久則陰損及陽，進而出現陽虛。故輕癥DCM患者以氣陰兩虛證為主，這部分患者心功能分級多為Ⅱ級。而隨著疾病的發展，陽虛患者會隨之增加，但臨床上癥狀較為明顯的DCM患者中氣陰兩虛者也不少見，這就是周師認為的另外一個原因。即當心功能Ⅲ、Ⅳ級DCM患者來尋求中醫治療時，其中患者年紀普遍較高，且多正在或者已長期反復大量使用利尿藥物或者溫燥、淡滲等耗傷津液的中藥，使得心陰愈傷，誠如朱丹溪所言“陽常有余，陰常不足”，張景岳亦有“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”之論述［15-16］。故周師在結合長期臨床實踐對DCM發病演變規律的認識后認為，對于DCM的治療應以益氣養陰輔以活血宣痹為主，并予中藥擴心方治療。

擴心方作為我院院內用于防治DCM的協定方，已在臨床運用多年，且收到良好效果。課題組前期臨床研究提示擴心方加載基礎西藥治療可明顯提高DCM患者心功能，改善其臨床癥狀，并且部分患者再入院率明顯下降，提示遠期療效較好［6］。本研究將從氣陰兩虛兼血瘀證入手，重點討論擴心方治療該證DCM患者的中西醫臨床療效。擴心方由生黃芪、黃精、丹參、桂枝、瓜蔞皮、黃荊子組成。其中黃芪、黃精為君藥，具有補氣、滋陰填精作用；丹參、瓜蔞皮為臣藥，具有活血化瘀、理氣寬胸之功；同時取桂枝溫陽利水之效，黃荊子平喘滌痰之功，以為佐藥。全方從整體觀念出發，標本兼治，共奏益氣養陰，活血化痰利水之效。本研究顯示擴心方聯合西藥基礎治療可顯著提高氣陰兩虛兼血瘀證DCM患者臨床療效及心功能，其臨床總有效率為90.32%，優于對照組的62.50%（P<0.05）。

血漿BNP是評估心力衰竭的重要客觀指標之一，心臟超聲是臨床上評價DCM心功能及左室重構的常用指標，研究顯示擴心方加用西藥治療可進一步提高氣陰兩虛兼血瘀證DCM患者LVEF，降低LVEDD、LVESD及BNP（P<0.05），且在改善患者心功能的同時，進一步縮小了心室腔，緩解心室重構。另外我們通過量表形式對患者中醫證候療效、MLHFQ評分、6分鐘步行進行了一系列評估。與對照組相比，治療組患者MLHFQ評分改善更優，6MWT距離進一步延長，且隨著服用藥物時間的延長，將有持續獲益，這也提示加用擴心方在改善DCM患者生活質量、活動耐量上有明顯獲益。而在中醫癥狀改善上，治療組（80.65%）改善明顯優于對照組（46.88%）（P<0.01），氣陰兩虛兼血瘀證6項主證癥狀均較前有所好轉，且在氣短、自汗、盜汗3項主證改善上優于對照組（P<0.05）。

本研究結果初步提示擴心方可明顯改善氣陰兩虛兼血瘀證DCM患者臨床癥狀，提高心功能，改善生活質量，后期我們將進一步展開大規模、高質量臨床研究，并將對擴心方確切機制進一步探討。