甲苯磺酸瑞馬唑侖在老年患者無痛胃腸鏡檢查的應用

楊婉 孔令鎖 陳蘭仁

1安徽省腫瘤醫院麻醉科（合肥 230031）；2中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）麻醉科（合肥 230031）

隨著我國民眾生活水平改善和健康意識提高，以及國家對疾病篩查和腫瘤早期診斷及舒適化醫療的推廣實施，選擇無痛消化道內鏡檢查的老年患者日益增多。然而，老年患者機體代謝和器官功能減退常合并多種慢性疾病，其麻醉術后不良反應發生率較成年人顯著升高。術后認知功能障礙（POCD）發生率在老年患者中顯著增加，約為23%［1-2］，給麻醉醫生在藥物選擇及圍術期管理上帶來巨大挑戰。目前國內麻醉科醫生較多選擇丙泊酚、右美托咪定或咪達唑侖等藥物用于老年患者鎮靜麻醉，不同麻醉藥物各有利弊，其中丙泊酚最為常用，但對患者的循環和呼吸有不同程度的抑制作用，術中時常發生低氧血癥和低血壓，并伴有明顯的注射痛，術后常見頭暈、嘔吐等多種不良反應，使得患者診療體驗不佳，并加重老年患者術中和術后并發癥發生風險［3-4］。甲苯磺酸瑞馬唑侖是一種新近投入臨床使用的一類新藥，為新型苯二氮卓類藥物，作用于中樞GABAA 受體，促進離子通道開放、增加氯離子內流，導致神經細胞膜超極化并抑制神經元活動，起效和代謝更快，屬超短效鎮靜/麻醉藥物，在老年/肥胖患者麻醉有效性及安全性方面均有顯著優勢［5-6］?；谂R床表現，甲苯磺酸瑞馬唑侖/苯磺酸瑞馬唑侖未來極有可能在臨床麻醉中取代丙泊酚的各種應用場景，但新藥的合理有效應用還需要充分的臨床實踐，摸索其最佳應用方式，減少副作用的發生［7-8］。本研究將常用麻醉藥物丙泊酚作為陽性對照藥物，采用隨機雙盲對照研究方法，比較甲苯磺酸瑞馬唑侖與丙泊酚用于胃腸鏡診療的有效性和安全性，以期為老年患者無痛胃腸鏡診療提供一種安全有效的鎮靜方式。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年8月至2020年12月在安徽省腫瘤醫院門診自愿接受無痛胃腸鏡檢查的208 例老年患者為研究對象。納入標準：（1）擬進行無痛胃腸鏡檢查的患者；（2）年齡≥60 周歲；（3）體質量指數（BMI）18 ～28 kg/m2；（4）美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅰ或Ⅱ級。排除標準：（1）拒絕參加研究的患者；（2）有麻醉過敏史或嚴重的心、肺、肝、腎和代謝性疾病病史者；（3）有呼吸道疾病且未治愈病史；（4）神經肌肉系統疾病和精神疾病患者；（5）懷疑精神藥物濫用患者。

1.2 分組納入研究共221 例患者，其中9 例中途退出試驗和4 例患者腸道準備不滿意被剔除，最終納入208 例老年患者。按隨機數字表法將所有患者分為丙泊酚組（P 組）104 例和甲苯磺酸瑞馬唑侖組（R 組）104 例。術前1 d 均進行詳盡的麻醉評估。本研究經安徽省腫瘤醫院醫學倫理委員會審核通過，并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000035813），所有患者均告知風險并簽署知情同意書。

1.3 麻醉方法檢查前禁食8 h、禁飲4 h，入室后建立上肢靜脈通道，監測血壓（BP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）等相關指標。在此基礎上，丙泊酚組患者靜脈注射舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054171）1 μg/kg，后靜脈緩慢注射丙泊酚注射液（北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，批準文號：國藥準字J20171056）1.5 mg/kg。甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者靜脈注射舒芬太尼注射液1 μg/kg，后靜脈緩慢注射甲苯磺酸瑞馬唑侖注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20190034）0.2 mg/kg。待患者眼球凝視、意識和睫毛反射均消失，肌肉明顯松弛后進行胃腸鏡診療檢查。若檢查中HR ＜55 次/min、MAP ＜60 mmHg 時靜脈注射硫酸阿托品注射液1 mg、鹽酸麻黃堿注射液10 mg；SpO2＜90%時予人工輔助呼吸或面罩加壓給氧。胃腸鏡檢查完畢患者送至術后觀察室，清醒后30 min 以上方可離開。

1.4 觀察指標麻醉過程中監測心率、呼吸頻率、收縮壓、舒張壓、脈搏血氧飽和度和心電圖（監護儀型號GE B650），記錄麻醉誘導時間、蘇醒時間（內鏡檢查結束至蘇醒后能準確回答姓名和年齡的時間）、離室時間（蘇醒至滿足離室標準的時間，離室標準參考中國消化內鏡診療鎮靜/麻醉專家共識［9］）、術中鎮靜效果（分為優、良、差；優：術中表情安靜，無肢體活動；良：面部表情稍有痛苦，術中小幅度肢體活動，但不影響檢查操作；差：患者面部表情痛苦，術中大幅度的肢體活動且影響檢查，需要追加麻醉藥物）、不良反應的發生情況［嚴重心動過緩（＜50 次/min）、低血壓、低血氧（SpO2＜90%）］。麻醉蘇醒后30 min，使用MMSE量表評判兩組患者認知狀態。術后采用數字疼痛評分（numerical pain rating scale，NRS）評價患者術后疼痛情況，輕度疼痛：0 ～3 分，中度疼痛：4 ～6 分，重度疼痛：7 ～10 分。

1.5 統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布表示為均數±標準差，比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者年齡、性別、BMI 和麻醉評估ASA 分級等指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of two groups x±s

2.2 麻醉和內鏡檢查相關的指標比較甲苯磺酸瑞馬唑侖組的誘導時間、蘇醒時間、離院時間明顯低于丙泊酚組（P＜0.05）；而兩組胃腸鏡檢查時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。甲苯磺酸瑞馬唑侖組的內鏡醫師滿意度明顯高于丙泊酚組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組的患者滿意度差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者麻醉和檢查相關指標比較Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between two groups ±s

表2 兩組患者麻醉和檢查相關指標比較Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between two groups ±s

指標誘導時間（s）蘇醒時間（min）離室時間（min）檢查時間（min）醫師滿意度（分）患者滿意度（分）MMSE 評分（分）瑞馬唑侖組31.6±4.8 8.3±1.7 29.7±6.5 20.3±4.3 9.2±0.8 8.7±1.3 28.7±0.4丙泊酚組43.2±5.1 12.4±1.1 36.5±5.9 21.8±4.7 7.7±1.1 8.9±0.9 26.1±0.6 P 值＜0.05＜0.05＜0.05 0.36＜0.05 0.22＜0.05

2.3 不同時間點的SpO2、HR、MAP和RR比較兩組患者在給藥前的SpO2、HR、MAP 和RR 比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在給藥后SpO2、HR、MAP 和RR 均有明顯下降，給藥后1 min和3 min，兩組SpO2、HR、MAP 和RR 出現下降，較給藥前差異有統計學意義（P＜0.05）；麻醉誘導后5 min，兩組SpO2、HR、MAP 和RR 開始回升；在麻醉誘導后15 min，兩組SpO2、HR、MAP 和RR 恢復至麻醉誘導前水平，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組老年患者不同時間點SpO2、MAP、HR 和RR 比較Tab.3 Comparison of SpO2，MAP，HR and RR between two groups at different times±s

表3 兩組老年患者不同時間點SpO2、MAP、HR 和RR 比較Tab.3 Comparison of SpO2，MAP，HR and RR between two groups at different times±s

注：與給藥前比較，#P ＜0.05

指標 給藥前 給藥后1 min給藥后3 min給藥后5 min給藥后10 min給藥后15 min給藥后20 min（%）98.7±0.797.2±0.995.1±1.196.3±1.297.9±0.998.4±0.698.6±0.9（mmHg）87.5±9.173.4±9.9#72.6±9.7#75.9±8.6#81.4±9.484.3±7.686.5±7.1次/min）68.1±3.264.9±3.362.3±3.7#65.6±3.267.5±2.967.3±3.467.5±3.2組別瑞馬唑侖組丙泊酚組SpO2 MAP HR（RR（次/min）SpO2（%）MAP（mmHg）HR（次/min）RR（次/min）17.9±1.7 98.9±0.9 89.1±8.3 69.2±3.7 18.3±1.9 15.3±1.8 96.8±0.9 70.6±8.9#64.2±3.7 16.7±2.3 15.5±2.1 94.6±1.9 68.2±9.5#63.5±3.1#16.2±2.0#15.8±1.8 95.0±1.1 71.3±9.7#64.9±3.5 16.9±1.9 16.3±1.8 96.4±0.8 74.7±8.4 68.1±2.8 17.1±2.1 17.1±1.5 98.1±1.1 85.8±8.2 68.3±3.1 17.9±1.8 17.6±1.7 98.5±0.8 89.3±9.4 68.3±3.5 17.9±1.9

2.4 兩組患者術中鎮靜和術后認知功能及疼痛評分比較與丙泊酚組相比，甲苯磺酸瑞馬唑侖組術中鎮靜效果更好（P＜0.05），見表4。麻醉蘇醒后半小時，使用MMSE 量表評判兩組患者認知狀態，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者MMSE 評分顯著高于丙泊酚組患者，見表2。使用NRS 疼痛量表評判兩組患者疼痛水平，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者主要為輕度腹痛，程度較輕；而丙泊酚組重度腹痛患者明顯多于甲苯磺酸瑞馬唑侖組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組老年患者術中鎮靜效果比較Tab.4 Comparison of sedative effect between two groups例（%）

表5 兩組老年患者術后鎮痛效果比較Tab.5 Comparison of analgesic effect between two groups例（%）

2.5 兩組患者不良反應比較甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者低血壓、呼吸暫停發生率顯著低于丙泊酚組（P＜0.05），而兩組心動過緩、惡心嘔吐發生率和血管活性藥的使用比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組老年患者不良反應比較Tab.6 Comparison of adverse effect between two groups例（%）

3 討論

消化道內鏡是篩查消化道腫瘤和疾病的常規診療方式，麻醉狀態下內鏡檢查引發的不良反應發生率明顯降低，且能夠緩解內鏡檢查造成的患者身體不適和心理負擔，并提高患者的依從性和內鏡檢查的準確度［10］。與成年患者相比，老年患者身體機能和重要臟器功能明顯減退，在進行無痛胃腸鏡檢查時，常因麻醉耐受較差或檢查操作刺激、緊張情緒等原因誘發多種并發癥，因此對麻醉醫師而言，老年患者對麻醉質量水平要求更高［11］。丙泊酚是當前全球生產銷售和應用規模最大的麻醉劑之一，具有較好的親脂性，能迅速透過血腦屏障，起效迅速，能在較短時間達到所需的鎮靜深度。但缺點同樣明顯，易導致各種心肺并發癥，如低血壓、低氧、心律失常和呼吸循環抑制以及多發的注射痛，并且上述不良反應發生率隨劑量增加而上升［12］。而甲苯磺酸瑞馬唑侖由于代謝迅速、代謝產物活性低等特點可以有效避免以上情況的出現。甲苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型苯二氮卓類藥物，通過與γ-氨基丁酸A 型受體（GABAA受體）復合物上的特異性位點結合，增加Cl-內流而產生中樞抑制效應，是水溶性超短效鎮靜麻醉藥物［13］。與常規麻醉藥物相比，其起效及代謝更快，效應發揮不依賴于細胞P450 酶代謝，對呼吸循環抑制輕，并且能拮抗氟馬西尼等，在安全性和有效性上均具有顯著優勢［14-16］。

本研究結果顯示，甲苯磺酸瑞馬唑侖組與丙泊酚組患者均未出現需要終止胃腸鏡診療的嚴重不良反應，然而丙泊酚組不良反應發生率顯著高于甲苯磺酸瑞馬唑侖組，與其他報道結果一致［17-18］。發生率較高的不良反應為心動過緩、血壓降低和呼吸暫停。另外，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者麻醉期間各時間點的MAP、HR、RR 變化較丙泊酚組更平穩，印證甲苯磺酸瑞馬唑侖呼吸及心血管抑制程度更輕。兩組的阿托品和麻黃堿使用率的差異無統計學意義，顯示甲苯磺酸瑞馬唑侖應用具有較高的安全性。MMSE 是最常用的標準化智力狀態檢查工具之一，是檢查評判認知障礙的常用方法，適用于POCD 的篩查［19］。本研究發現，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者術后認知功能恢復至正常水平，且顯著高于丙泊酚組患者，表明應用甲苯磺酸瑞馬唑侖不會損傷患者認知功能，與丙泊酚相比具有更好的安全性。

本研究中甲苯磺酸瑞馬唑侖組與丙泊酚組患者均有顯著的鎮靜效果，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者麻醉誘導時間、蘇醒時間和離室時間均短于丙泊酚組；在不同時間點血壓監測中丙泊酚組波動大，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者血壓波動較小。在呼吸頻率和SpO2方面，丙泊酚組患者麻醉后5 min內呼吸頻率、心率和SpO2明顯降低，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者呼吸頻率下降不明顯，SpO2維將在94%以上，不需要處理能自行恢復。注射痛是丙泊酚另一常見不良反應，雖常規在注射丙泊酚之前多預先使用2%利多卡因，但仍有研究報道丙泊酚注射痛發生率高達66.7%，遠高于使用甲苯磺酸瑞馬唑侖注射痛的發生率［20］。對于老年患者麻醉用藥來說，麻醉藥用量是困擾麻醉醫師的一大難題，常因老年患者的麻醉耐受程度不一而需調整麻醉藥品種類和用量，常因用量過大而導致呼吸和循環抑制。甲苯磺酸瑞馬唑侖起效迅速、代謝快，對呼吸、循環影響小，能滿足胃腸鏡診療所需的鎮靜要求，患者能在操作結束后較短時間內蘇醒，避免因丙泊酚鎮靜過深和時間過久而對患者呼吸和循環產生抑制，減少頭暈、惡心和嘔吐等不良反應發生，因此比較適用于老年/肥胖患者麻醉用藥。

綜上，本研究開展單中心前瞻性隨機對照研究，對比新近上市1.1 類新藥甲苯磺酸瑞馬唑侖與臨床最常用鎮靜藥物丙泊酚的麻醉鎮靜鎮痛效果與不良反應，結果顯示，注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖可為老年患者胃腸鏡診療提供安全有效的鎮靜鎮痛效果，與使用丙泊酚相比，注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖具有血流動力學波動小、鎮靜平穩、無注射痛等諸多優點。但本研究依然存在局限性：（1）未進行更長時間隨訪追蹤，患者離院即隨訪結束，可能會在離院后發生不良反應；（2）納入研究的病例來源于單一中心，不排除會存在選擇性偏倚，后期將開展多中心的臨床研究分析進一步證實。