雷珠單抗聯合眼底激光治療糖尿病視網膜病變的療效

林翎 盧毓敏 馬勝生

暨南大學附屬廣州紅十字會醫院（廣州 510220）

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是常見的糖尿病并發癥，全世界DR患病率約34.6%（9 300 萬人）［1-2］。DR 主要是體內糖代謝異常致微血管病變，而引起視功能受損，多表現為微動脈瘤、硬性滲出、毛細血管閉塞、新生血管形成及黃斑水腫等［3-4］。DR 屬進行性疾病，若不及時治療可造成不可逆性視力損害，對患者生存質量產生不良影響。目前DR 患者多采用全視網膜激光光凝術，抑制新生血管形成，促進新生血管消退［5］。但視網膜激光光凝術可加重黃斑水腫，視網膜滲出、出血、水腫吸收困難，視力恢復緩慢，臨床療效不佳［6］。玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物能減輕視網膜水腫，形成更有效的激光斑［7］。目前，國內外有研究關注玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合視網膜激光光凝術治療DR 療效［8-10］，但是治療后生存質量及視網膜血流動力學方面研究較少。本研究擬通過觀察我院收治的50 例DR 患者，分析玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合視網膜激光光凝術效果及對患者生存質量、視網膜血流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入與排除標準

1.1.1 入組標準（1）根據1985年我國眼底病學組制定的“糖尿病視網膜病變分期標準”，經眼底血管熒光造影（FFA）檢查確診雙眼均符合糖尿病視網膜病變Ⅲ-Ⅳ期（不伴玻璃體積血及視盤表面伴有新生血管膜的高危增殖期者）；（2）經OCT 檢查黃斑中心凹厚度≤300 μm，不伴明顯累及中心凹的黃斑水腫；（3）雙眼最佳矯正視力均≥0.3；（4）對本研究知情并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準若患者符合如下任一標準則將其排除本研究：（1）既往過敏史不能進行FFA檢查；（2）明顯屈光間質混濁或瞳孔散大直徑＜5 mm；（3）既往其他眼底疾病或合并其他黃斑病變；（4）既往有玻璃體腔藥物注射史；（5）血壓、血糖控制不佳，且存嚴重肝腎功能或心臟功能不全；（6）凝血功能異常；（7）主動要求退出本研究。

1.2 一般資料選取我院2018年2月至2019年8月收治的50 例DR 患者作為研究對象，經我院倫理委員會批準，對照組為單純視網膜激光光凝術，觀察組為行一次玻璃體腔內注射雷珠單抗后，聯合視網膜激光光凝術三次。根據患者意愿分為對照組及觀察組，觀察組26 例52 眼，男28 眼、女24 眼，年齡（55.49 ± 8.13）歲，糖尿病病程（10.39 ±3.29）年；對照組24 例48 眼，男26 眼、女22 眼，年齡（56.02±9.11）歲，糖尿病病程（11.21±3.37）年；兩組血糖控制情況無明顯差異，兩組糖化血紅蛋白含量差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者中均存有部分高血壓患者，血壓均控制良好，兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法對照組為單純視網膜激光光凝術，患者術前予復方托品卡胺散瞳及愛爾卡因表面麻醉，氧氟沙星眼膏作為耦合劑，使用532 nm 倍頻半導體激光治療，輸出功率150 ～450 W，曝光時間為0.15 ～0.20 s，光斑直徑約200 ～300 μm。所有患者均行標準全視網膜光凝治療，共分3次，每次間隔一周，光凝點數1 200 ～1 500點，每次視網膜光凝治療結束后，患者予復方妥布霉素地塞米松及普拉洛芬滴眼液抗炎處理，每天4次，連續滴用5 d，且在治療中采用降糖藥穩定患者血糖，術后定期觀察患者視力及并發癥情況。觀察組患者術前3 d雙眼開始滴用左氧氟沙星滴眼液，于手術室愛爾卡因表面麻醉下行玻璃體腔內注射雷珠單抗（10 mg/mL）0.05 mL，術后繼續使用左氧氟沙星滴眼液預防感染；術后3 ～5 d行雙眼視網膜激光光凝術，雙眼在行第一次光凝前，予愛爾卡因表麻，雙眼結膜囊內滴入0.1%安多福消毒液，停留5 s后用無菌生理鹽水沖洗結膜囊；全視網膜鏡與眼表接觸面使用酒精擦拭三次，待自然晾干后，用氧氟沙星眼膏作為耦合劑進行激光光凝治療（操作方法及治療后用藥同對照組）。

1.4 觀察指標本研究在治療前、治療后3個月記錄最佳矯正視力；依照中文版低視力者生存質量量表［11］（Chinese low vision qualityof life questionnaire，CLVQOL）對患者治療前及治療后3 個月后進行生活質量問卷調查；治療前及治療后3 個月采用LOGIQ9（GE）彩色多普勒超聲診斷儀對患者視網膜中央動脈的峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）、平均血流速度（mean velocity，MV）、舒張末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、搏動指數（pulsatility index，PI）及阻力指數（resistance Index，RI），并檢測患者視網膜中央靜脈最大血流速度（maximal velocity，Vmax）、最低血流速度（minimum velocity，Vmin）及MV水平；同時記錄患者治療后3個月并發癥情況。

1.5 統計學方法本研究采用SPSS 20.0行統計學分析，計量資料表示為均值±標準差比較采用t檢驗，采用方差分析多組間計量資料差異；計數資料表示為例數和百分數，比較采用χ2檢驗。P＜0.05則認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 最佳矯正視力結果治療前兩組平均視力無明顯差異（P＞0.05），治療后3 個月觀察組平均視力明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 患者最佳矯正視力結果Tab.1 The result of best corrected visual acuity x±s

2.2 生活質量比較治療前兩組平均CLVQOL 各量表維度評分無明顯差異（P＞0.05），治療后3 個月兩組平均CLVQOL 各量表維度均明顯升高（P＜0.05），觀察組平均CLVQOL 各量表維度評分均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 患者生存質量調查結果Tab.2 The quality of life of patients with DR ±s

表2 患者生存質量調查結果Tab.2 The quality of life of patients with DR ±s

項目遠視、觀感及移動讀和精細動作調節能力日常生活能力總分觀察組治療前25.61±4.38 11.82±1.25 8.83±1.26 13.14±2.95 59.30±3.1治療后35.64±4.38 14.82±0.89 14.61±1.84 14.75±0.92 80.32±4.08對照組治療前25.43±4.39 12.01±1.43 8.92±1.67 13.35±2.54 60.21±8.49治療后30.12±5.43 13.55±0.91 12.33±1.98 13.84±0.79 71.34±4.15

2.3 視網膜中央動脈血流動力學參數比較治療前兩組平均視網膜中央動脈血流動力學參數差異無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組平均視網膜中央動脈血流動力學參數均明顯改善，治療后觀察組平均PSV、EDV、MV 均明顯高于對照組，RI 及PI明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 患者視網膜中央動脈血流動力學參數調查結果Tab.3 The hemodynamic parameters of central retinal artery x±s

2.4 視網膜中央靜脈血流動力學參數比較兩組平均視網膜中央靜脈血流動力學參數無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組平均中央靜脈血流動力學參數均顯著改善（P＜0.05），且觀察組Vmax、Vmin及MV 水平均明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 患者視網膜中央靜脈血流動力學參數調查結果Tab.4 The hemodynamic parameters of central retinal vein x±s，cm/s

2.5 隨訪并發癥結果兩組并發癥發生率無明顯差異（P＜0.05），見表5。

表5 患者隨訪并發癥調查結果Tab.5 The result of complication after operation

3 討論

DR 是以阻塞、滲出及增生為主要臨床特征的微血管病變［12-13］，DR 發展與毛細血管外周細胞減少、基底膜增厚和內皮細胞增生等密切相關，且在發展過程中伴血液流變學變化，引起視網膜缺氧，產生VEGF 刺激新生血管生成，最終可能血管破裂引起出血［13-14］。

目前，對于DR治療方案為視網膜激光光凝術、玻璃體腔內注射抗VEGF 藥物、玻璃體切除術等。視網膜激光光凝術能使擴張的毛細血管閉塞與收縮，但可能加重黃斑水腫、視力恢復緩慢等［15-17］。對于黃斑區血管滲漏，視網膜激光光凝術破壞視網膜外層細胞及色素上皮細胞，造成黃斑區功能受損［18-19］。抗VEFG 藥物與VEGF 結合，抑制新生血管生長，改善視網膜出血及黃斑水腫等，提高DR 療效，但效果并不持久［20-23］。本研究顯示玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合視網膜激光光凝術可改善視網膜微循環，提高視力。視網膜激光光凝術將無灌注區進行封閉，玻璃體腔內注射VEGF 藥物抑制VEGF 分泌，能降低視網膜新陳代謝需求，改善視網膜水腫及毛細血管滲漏，有效保護黃斑區功能［9，24-25］，聯合治療使用的能量較單一視網膜視網膜激光光凝術低，卻獲得較好激光斑。聯合治療對視功能起到長效保護作用，預后效果良好。

本研究中觀察組采用聯合治療可改善視網膜中央動脈及靜脈血流動力學。治療后兩組平均視網膜中央動脈血流動力學參數均明顯改善，治療后觀察組平均PSV、EDV、MV 均明顯高于對照組，RI 及PI 明顯低于對照組；治療后兩組平均中央靜脈血流動力學參數均顯著改善，且觀察組Vmax、Vmin及MV 水平均明顯低于對照組。觀察組視網膜中央動脈血流各期血流速度均較對照組增加，觀察組中央靜脈血流速度較對照組降低，說明聯合治療在一定程度上改善糖尿病患者視網膜血流循環，改善視網膜的缺血缺氧情況，使患者視功能提高。糖尿病患者多伴隨全血異常，包括血黏度增加、纖維蛋白原增加、纖維素溶解能力下降、凝集能力亢進、紅細胞及白細胞變形能力下降、黏附功能亢進等［12，26-28］。雷珠單抗是抗VEGF 藥物，可有效抑制多種血管活性物質合成，降低視網膜毛細血管通透性，穩定血-視網膜屏障，能減輕視網膜滲出及水腫；并降低血管阻力及血漿蛋白和紅細胞凝集性，阻止微血管瘤形成［29-31］。聯合治療中玻璃體腔內注射雷珠單抗減輕毛細血管滲漏的同時，行視網膜激光光凝術可通過使用較少激光光凝能量，減輕視網膜水腫程度，從而改善視網膜血液異常流變學，改善眼部微循環及視網膜缺氧缺血狀況。

本研究發現聯合治療DR 有效提升生活質量，其中在遠視、觀感及移動、讀和精細動作、調節能力、日常生活能力等方面較單一視網膜激光光凝術有所改善。聯合治療改善患者視網膜血流動力學，進而改善視功能和患者生存質量，對視力保護作用較單一視網膜激光光凝術作用長久且有效。

本研究中兩組并發癥無明顯差異，其中視網膜前出血（觀察組1 例，對照組1 例）、玻璃體出血（觀察組0 例，對照組1 例）、黃斑水腫（觀察組1例，對照組2 例）。視網膜激光光凝術及玻璃體腔內注射雷珠單抗都能有效減少視網膜毛細血管滲漏，改善視網膜微循環。

綜上所述，玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合視網膜激光光凝術治療DR 可提高臨床療效，提升患者生存質量，有效改善視網膜微循環。但本研究屬臨床單中心研究，且臨床樣本數較少、觀察時間短，因此關于聯合治療的長期療效仍有待更深入的臨床分析研究。