分化型甲狀腺癌患者131I治療后不確定反應(yīng)的影響因素分析

羅玲玲 夏俊勇 張然 卞岍雨 姚曉波

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（合肥 230001）

放射性核素131I 是治療分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）患者的有效方法，可降低其復(fù)發(fā)率、改善患者生存狀況［1-2］。2015年美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）對131I 治療后的療效反應(yīng)進(jìn)行了分級，同時提出了動態(tài)評估的概念來管理患者［3］，其將治療反應(yīng)分為療效滿意（excellent response，ER）、不確定反應(yīng)（indeterminate response，IDR）、血清學(xué)反應(yīng)欠佳（biochemical incomplete response，BIR）和影像學(xué)反應(yīng)欠佳（structural incomplete response，SIR）。經(jīng)131I治療后的ER 患者復(fù)發(fā)率很低，僅1% ～4%；BIR患者出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變的概率為20%，針對血清Tg 或TgAb 水平上升者需要額外的評估；SIR 患者50%～85%呈疾病持續(xù)狀態(tài)，需要額外治療或積極的隨訪。盡管IDR 患者通過持續(xù)監(jiān)測非特異性影像學(xué)病變和（或）Tg 水平升高進(jìn)行管理，但在隨訪期間，15%～20%的患者發(fā)展為結(jié)構(gòu)性疾病，患者容易產(chǎn)生復(fù)發(fā)的焦慮。另外，與SIR 或BIR 相比，臨床對IDR 的興趣相對較低，這使得針對這一問題的臨床研究具有挑戰(zhàn)性，且目前國內(nèi)外關(guān)于發(fā)生IDR 的影響因素研究甚少。為此，本回顧性研究的目的是探討DTC 患者131I 治療后出現(xiàn)IDR 的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年6月至2020年6月就診于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行131I 清除殘余甲狀腺組織（清甲）治療的DTC患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均接受雙側(cè)甲狀腺全切或次全切除術(shù)，病理證實為乳頭狀癌或濾泡狀癌；（2）甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TgAb）＜115 U/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪過程中出現(xiàn)BIR 和（或）SIR；（2）資料不完整。共納入127 例，其中男46 例，女81 例；年齡17～65 歲。

1.2 方法

1.2.1 131I治療方法和隨訪所有患者131I治療前準(zhǔn)備和治療方案均參照中國2014 版《131I 治療分化型甲狀腺癌指南》［4］和2015年ATA 發(fā)布的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》［3］。所有患者術(shù)后不服或停服L-T4 2 ～4周至TSH ＞30 mIU/L，131I 治療前完善血常規(guī)、ps-Tg、TgAb、TSH、頸部淋巴結(jié)超聲、肺部CT 及頭顱磁共振等相關(guān)檢查。131I清甲治療劑量為1.1～3.7 GBq，131I治療后第3 ～5天行全身顯像（whole body scan，WBS）。治療后規(guī)律隨訪，所有患者在131I 清甲治療6 個月后接受再次的131I 治療或診斷劑量131I 全身顯像，同時完善血清Tg、TgAb、頸部淋巴結(jié)B 超及胸部CT 等相關(guān)檢查。

1.2.2 治療反應(yīng)和分組根據(jù)2015年版美國ATA指南將患者治療后反應(yīng)分為ER、IDR、SIR 和BIR。ER：影像學(xué)結(jié)果陰性，并且抑制性Tg ＜0.2 ng/mL或刺激性Tg ＜1.0 ng/mL；IDR：存在非特異性影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，碘掃描有甲狀腺床的微弱攝取可以檢測到非刺激性Tg，但＜1 ng/mL，刺激性Tg 可以檢測到，但＜10 ng/mL，或者在無結(jié)構(gòu)性或功能性病灶的情況下，TgAb 抗體穩(wěn)定或下降；SIR：影像學(xué)結(jié)果陰性，并且抑制性Tg ＞0.2 ng/mL 或刺激性Tg ＞10 ng/mL 或TgAb 水平逐漸增高；BIR：存在結(jié)構(gòu)或功能性病變的證據(jù)，無論Tg 水平及TgAb 陽性與否。本研究中，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)隨訪后相關(guān)檢查將患者分為兩組：ER 組（n= 81 例）和IDR 組（n=46 例）。

1.2.3 Tg、TgAb 和TSH 的測定方法均采用全自動電化學(xué)發(fā)光免疫法（瑞士羅氏C8000），Tg、TgAb 和TSH 檢測范圍分別為0.04 ～500 ng/mL、10 ～4 000 IU/mL和0.000 1 ～100 mIU/L。Tg和TgAb的測定值若低于界限值，分別按照0.04 ng/mL、10 IU/mL 納入統(tǒng)計。TSH 測定值如果超過界限值，按照100 mIU/L 納入統(tǒng)計。

1.2.4 WBS 方法德國西門子雙探頭SPECT（e.COM）行131I 前后位全身平面顯像，使用高能高分辨型準(zhǔn)直器，能峰364 keV，窗寬20%。平面顯像采用連續(xù)顯像模式，矩陣為256 × 1 024，掃描速度18 cm/min。由兩位經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師（主治醫(yī)師以上）分析WBS 圖像，并達(dá)成一致意見。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料顯示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，比較用t檢驗，計數(shù)資料表示為例（%），比較用χ2檢驗。單因素分析中P＜0.05 的因素納入多因素logistic 回歸分析。采用Kaplan-Meier 法對獨立影響因素進(jìn)行預(yù)后分析，并行Log Rank 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及病理特征127例DTC中，ER組和IDR組患者分別為81例（63.8%）和46例（36.2%）。男46例，女81 例，年齡17～65 歲，平均（44.15 ± 10.72）歲。隨訪時間6～14 個月，中位隨訪時間7 個月。131I 治療與手術(shù)間隔時間≥3個月患者59例，＜3個月患者68 例。ps-Tg ≥2 ng/mL 77 例，＜2 ng/mL 50 例。T1-263例，T3-464例。N014例，N1113例。復(fù)發(fā)危險度中危68 例，高危59 例。腺外侵犯63 例，無腺外侵犯64 例。見表1。

2.2 影響因素分析兩組患者131I 治療與手術(shù)間隔時間、ps-Tg 和TgAb 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而年齡、性別、TSH、T 分期、N 分期、復(fù)發(fā)危險度分層、腫瘤最大徑及腺外侵犯差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 影響IDR 的因素分析Tab.1 Single factor analysis of influencing factors of IDR例（%）

2.3 logistic回歸分析及Kaplan-Meier分析以131I治療后反應(yīng)為因變量（賦值：IDR=1，ER=0），以單因素分析中P＜0.05 的變量（131I 治療與手術(shù)間隔時間、ps-Tg 和TgAb）作為自變量，納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示ps-Tg ≥2.0 ng/mL是IDR的獨立危險因素（P＜0.001），見表2。Kaplan-Meier 分析顯示ps-Tg ≥2.0 ng/mL 組131I治療后反應(yīng)差于ps-Tg ＜2.0 ng/mL 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見圖1。

表2 影響IDR 的多因素logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of influencing factors of IDR

圖1 ps-Tg ≥2.0 ng/mL 組和ps-Tg ＜2.0 ng/mL 組患者131I 治療后反應(yīng)的Kaplan-Meier 分析Fig.1 Kaplan-Meier estimates of response of ps-Tg ≥2.0 ng/mL and ps-Tg ＜2.0 ng/mL after131I treatment

3 討論

IDR 患者在隨訪過程中15%～20%會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變，患者容易產(chǎn)生復(fù)發(fā)的焦慮，應(yīng)持續(xù)觀察，對非特異性病灶進(jìn)行恰當(dāng)?shù)南盗杏跋駲z查，并監(jiān)測血清Tg，觀察中非特異性改變?nèi)缬锌梢勺兓蛇M(jìn)一步行影像學(xué)評估或行活檢［3］。

Ps-Tg 水平高低與腫瘤的術(shù)后殘留情況以及初始治療后疾病的緩解、持續(xù)及復(fù)發(fā)密切相關(guān)［5］。近年來已有研究表明［6-7］，ps-Tg 對131I治療后疾病的緩解、復(fù)發(fā)、持續(xù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測作用。SPAAS等［8］一項研究表明ps-Tg 值有助于預(yù)測DTC 患者的SIR。CLAIMON 等［9］一項報道表明ps-Tg 是第一次131I 治療成功的獨立預(yù)后因素。PARK 等［10］研究報道了ps-Tg 可獨立預(yù)測治療后反應(yīng)，當(dāng)ps-Tg ＞2.0 ng/mL時更容易出現(xiàn)非ER。本研究發(fā)現(xiàn)，ps-Tg ＞2 ng/mL 患者IDR 發(fā)生率（57.1%）明顯高于ps-Tg ＜2 ng/mL 患者（4%），與PARK 等［10］、JEONG 等［11］研究結(jié)果類似，且本研究中Kaplan-Meier 分析顯示ps-Tg ≥2.0 ng/mL 組131I 治療后反應(yīng)差于ps-Tg ＜2.0 ng/mL 組，因此對于ps-Tg ≥2.0 ng/mL 的患者應(yīng)加強隨訪。LI 等［12］一項研究報道如果術(shù)后131I 治療延遲到3 個月后更容易出現(xiàn)BIR 和SIR。本研究顯示131I 治療與手術(shù)的間隔時間不是IDR 的影響因素，與JEONG 等［11］研究結(jié)果一致。

DTC 患者TgAb 能一定程度上預(yù)測疾病狀態(tài)，TgAb 水平的升高、降低或穩(wěn)定提示腫瘤是否持續(xù)或復(fù)發(fā)［13］。本研究中TgAb 是IDR 的可能影響因素，但不是獨立影響因素。本研究中為避免影響Tg 值測定而排除了TgAb ＞115 U/mL 患者，可能一定程度上影響了結(jié)果的分析。腫瘤大小與腫瘤的侵襲性以及預(yù)后相關(guān)［14-15］。有研究［16-17］顯示，腫瘤直徑與DTC 的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，腫瘤直徑越大，預(yù)后相對越差。既往研究［9-10］報道年齡和腫瘤大小是131I 治療后非ER 的影響因素，但在本研究中，年齡和腫瘤直徑大小與131I 治療后IDR 無關(guān)。有報道［18-19］表明男性和頸部淋巴結(jié)是DTC 患者預(yù)后差的影響因素，本研究中性別和頸部淋巴結(jié)不是131I治療后IDR 的影響因素，與JEONG 等［11］研究結(jié)果一致。DTC 侵及甲狀腺外組織時手術(shù)切除率低，具有局部侵襲性強和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高等特點［20］，影響患者的預(yù)后。因此，筆者假設(shè)存在腺外侵犯的患者131I 治療后可能更容易出現(xiàn)IDR，但本研究表明腺外侵犯與IDR 無關(guān)。

本研究局限性在于：第一，由于本研究是回顧性分析，可能存在一定誤差。第二，因為這是一項單中心研究，所以研究對象的數(shù)量相對較少。第三，由于本研究隨訪時間較短，未能行生存分析，有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，ps-Tg、131I 治療與手術(shù)的間隔時間和TgAb 是131I 治療后IDR 的可能影響因素，其中ps-Tg 是IDR 的獨立影響因素。性別、年齡、TSH、T分期、N 分期、腫瘤最大徑、腺外侵犯及復(fù)發(fā)危險度分層與131I 治療后IDR 無關(guān)。