惡性腫瘤患者譫妄發生風險的預測模型研究

田甜 景慧 付佳

中國醫科大學附屬盛京醫院1第一手術室，2臨床技能實踐教學中心（沈陽 110004）

譫妄是惡性腫瘤患者常見的神經精神綜合征，表現為急性認知功能紊亂和注意力改變，癥狀包括意識清晰度下降、感知覺障礙、思維混亂且不連貫。罹患惡性腫瘤的患者因疾病本身和腫瘤復雜的治療方式成為譫妄發生的高危人群。一方面，惡性腫瘤可能存在原發顱內或轉移至顱內情況，直接損害中樞神經系統；另一方面，惡性腫瘤診治過程中存在對中樞神經系統的間接損害作用，包括電解質紊亂、營養不良、感染及藥物的應用，治療中使用的化療藥物、免疫治療藥物及止疼、止吐藥物存在副作用，均可能增加患者譫妄發生率。國外研究顯示惡性腫瘤患者住院期間譫妄發病率約10%～30%，終末期癌癥患者譫妄發生率可達85%［1］。譫妄可增加患者死亡率、延長住院時間、增加非計劃性拔管率，嚴重影響患者康復及預后［2］。因此對惡性腫瘤患者譫妄發生高危人群的篩查和早期診斷具有重要臨床意義。

列線圖預測模型可整合多個預測因子，實現個體化風險評估，方便臨床醫護人員操作。目前譫妄列線圖預測模型研究已涉及外科術后患者［3］、嚴重創傷患者［4］、ICU 住院患者譫妄風險評估等領域［5］，且研究者發現列線圖預測模型對預防譫妄發生、改善譫妄轉歸具有重要意義。但目前國內對于惡性腫瘤患者譫妄發生列線圖預測模型的研究較少，本研究通過收集和分析相關資料，建立惡性腫瘤患者譫妄發生列線圖預測模型并進行內部驗證，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為前瞻性調查研究，采用便利抽樣法，選取2019年1月至2020年12月中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科收治的312 例惡性腫瘤患者為研究對象。納入標準：（1）經病理診斷確診存在惡性腫瘤的患者；（2）患者具有足夠的視聽能力及認知能力，可自主配合神經心理學調查問卷；（3）簽署知情同意書。排除標準：（1）經簡易智能狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）篩查后存在重度認知功能障礙的患者（MMSE 評分＜10 分）；（2）既往診斷存在焦慮抑郁、精神分裂等精神疾病史患者；（3）患者處于重度昏迷或者深度鎮靜狀態，Richmond Agitation-Sedation Scale（RASS）評分＜-3 分；（4）患者存在明顯聽力、視力、語言及運動功能障礙患者，無法配合調查研究；（5）患者或授權家屬不同意參與調查問卷，未獲得知情同意書。

1.2 方法本研究中由精神醫學科醫生根據譫妄診斷金標準DSM-5（the diagnostic and statistical manual of mental disorders-5）診斷患者是否發生譫妄。通過參考既往研究結果，并結合專家咨詢意見，篩選本研究中惡性腫瘤患者譫妄發生相關危險因素：（1）一般人口學特征，包括年齡、性別；（2）既往病史及個人史，包括糖尿病、高血壓、冠心病、3 個月內存在手術史、3 個月內存在放療、3 個月內存在化療、酗酒史、肝功能不全、腎功能不全；（3）臨床相關資料，包括感染、離子紊亂、顱內惡性病變（包括顱內原發腫瘤和顱外轉移性腫瘤）、原發惡性腫瘤類型、留置尿管、發熱、低氧血癥、低蛋白血癥、重度貧血、使用鎮靜鎮痛藥物、使用類固醇藥物。簡易智能狀態檢查量表共有20 題，合計30分，包括定向力、記憶力、注意與計算、語言、結構等方面的測試，MMSE 評分≤27分（文盲≤19分，教育時間小于7年者≤24 分）定義存在認知障礙［6］。Frail 衰弱評估量表包含5 個條目：獨自上一層樓困難；過去1 個月常感到疲倦；獨自行走500 米有困難；患有5 種以上疾病；1年內體質量下降5%及以上，符合3項以上可定義為存在衰弱，小于3項定義為非衰弱［7］。視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）進行疼痛分級，0 分代表無痛；1～3 分代表輕度疼痛；4～6 分代表中度疼痛，7～10 分代表重度疼痛［8］。焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）含有20 個反映焦慮主觀感受的項目，每個項目按癥狀出現的頻度分為4 級評分，其中15 個正向評分，5 個反向評分，≥50 分為焦慮，50～59 分為輕度焦慮，60～69 分為中度焦慮，69 分以上為重度焦慮。抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）含有20 個反映抑郁主觀感受的項目，每個項目按癥狀出現的頻度分為4 級評分，其中10 個為正向評分，10 個為反向評分，≥53 分為抑郁，53～62 分為輕度抑郁，63～72 分為中度抑郁，73 分以上為重度抑郁［9］。匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）用于評定被試最近1 個月的睡眠質量，由19 個自評和5 個他評條目構成，每個成分按0 ～3等級計分，總分范圍為0 ～21，得分越高，表示睡眠質量越差。所有患者臨床資料收集后由雙人核對并錄入，保證資料完整性和準確性。

1.3 統計學方法應用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，對于符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。計數資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗、連續校正χ2檢驗或Fisher 確切概率法。將組間比較篩選出對惡性腫瘤患者譫妄發生差異有統計學意義的影響因素納入多因素logistic 回歸分析，得到惡性腫瘤患者譫妄發生的影響因素。應用R（R3.6.2）軟件中的rms 程序包建立惡性腫瘤患者譫妄發生風險列線圖預測模型，并采用Bootstrap 法重復抽樣1 000 次對其進行內部驗證，采用校正曲線和ROC 曲線評估列線圖預測模型的預測效能，以P＜0.05 為差異有統計學意義，檢驗水準ɑ=0.05。

2 結果

2.1 惡性腫瘤患者譫妄發生的影響因素分析與篩選根據DSM-5 譫妄診斷金標準，納入研究分析的312 例惡性腫瘤患者中，45 例患者發生譫妄，譫妄發生率為14.42%。分析結果顯示兩組患者在年齡、顱內惡性病變、發熱、酗酒史、認知障礙、VAS 疼痛分級、SAS 焦慮分級、SDS 抑郁分級、睡眠質量PSQI評分方面差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 惡性腫瘤患者譫妄發生風險因素篩選Tab.1 Screening of risk factors for delirium in patients with malignant tumors 例

2.2 惡性腫瘤患者發生譫妄風險的多因素logistic回歸分析以是否發生譫妄為因變量，將組間比較篩選出對惡性腫瘤患者譫妄發生具有統計學意義的影響因素作為自變量并賦值，具體賦值見表2。結果顯示年齡、顱內惡性病變、SAS 焦慮分級、VAS疼痛分級及睡眠質量PSQI 評分是惡性腫瘤患者發生譫妄的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 自變量賦值表Tab.2 Assign independent variable table

表3 惡性腫瘤患者發生譫妄風險的多因素logistic 回歸分析Tab.3 Results of multivariate regression analysis of risk of delirium in patients with malignant tumors

2.3 譫妄發生風險列線圖預測模型的建立根據多因素logistic 回歸分析得到惡性腫瘤患者發生譫妄的獨立影響因素，通過R 軟件構建譫妄發生列線圖預測模型，見圖1。列線圖模型中根據各個自變量對因變量結局事件的影響程度對自變量進行賦分，結果顯示年齡增加、存在顱內惡性病變、SAS焦慮分級增加、VAS 疼痛分級增加，睡眠質量PSQI評分增高，則其對應各自變量賦分增加，各自變量相加得到總分，即模型預測個體患者譫妄發生風險概率增加。列線圖預測模型中各自變量賦值見表4。

表4 列線圖模型賦分體系Tab.4 Nomogram model scoring system

圖1 惡性腫瘤患者譫妄發生風險列線圖預測模型Fig.1 Nomogram prediction model of the risk of delirium in patients with malignant tumors

2.4 模型的內部驗證與評價采用bootstrap 重復采樣1 000 次方法，對列線圖模型進行內部驗證，校正曲線顯示預測曲線和實際觀察曲線基本吻合，ROC 曲線分析得到曲線下面積AUC 值0.919（95%CI：0.867～0.971），靈敏度0.790，特異度0.933，說明模型預計較好的精確度和區分度，預測效能良好，見圖2-3。

圖2 譫妄發生風險預測模型內部驗證校正曲線Fig.2 Calibration curve for internal verification of delirium risk prediction model

3 討論

3.1 惡性腫瘤患者發生譫妄的影響因素分析本研究結果顯示，312 例惡性腫瘤患者中45 例發生譫妄，譫妄發生率為14.42%。多因素logistic 回歸分析提示年齡、顱內惡性病變、SAS 焦慮分級、VAS疼痛分級及睡眠質量PSQI 評分是惡性腫瘤患者發生譫妄的獨立影響因素（P＜0.05）。高齡患者常伴隨腦功能減退，年齡增加導致神經組織退行性病變加重，神經遞質乙酰膽堿含量下降導致腦組織代償能力減弱，使老年患者成為譫妄好發高危人群，既往多項研究提示高齡是影響住院患者發生譫妄的獨立危險因素［10］。顱內原發或顱內轉移性惡性腫瘤侵襲可造成血管源性水腫和細胞毒性水腫，造成神經元細胞能量代謝異常及神經遞質分泌異常，可誘導譫妄發生。研究發現膠質母細胞瘤是術后譫妄發生的獨立危險因素［11］。同時研究發現顱內腫瘤體積和數量與腦腫瘤術后譫妄發生密切相關［12］。惡性腫瘤患者普遍存在焦慮情緒，研究發現嚴重焦慮情緒可抑制機體神經-內分泌-免疫調節功能，造成患者情緒不穩定，促進譫妄發生。大部分惡性腫瘤患者都存在中度至重度疼痛，疼痛可刺激機體產生不良應激，是引起患者產生譫妄的重要原因［13-14］。此外焦慮情緒本身可增加疼痛感覺，二者相互刺激，增加譫妄發生率［15］。惡性腫瘤患者由于治療需要或疾病痛苦，常存在睡眠質量下降。國內研究發現夜間為患者使用遮光眼罩和隔音耳塞提高睡眠質量后可有效降低ICU 患者譫妄發病率［20］。

圖3 譫妄發生風險預測模型內部驗證ROC 曲線Fig.3 Internal verification ROC curve of delirium risk prediction model

3.2 預測惡性腫瘤患者譫妄發生風險列線圖模型的建立及應用價值臨床工作中，醫護人員可將具體每個患者各風險因素得分相加獲得總分，計算每個患者具體的譫妄發生率，早期篩查惡性腫瘤患者中譫妄發生高危患者，并依據模型中的危險因素早期給予患者更有針對性的干預措施，降低患者譫妄發生率，改善患者預后。臨床工作中應著重關注高齡患者和存在顱內惡性腫瘤的患者。對于存在抑郁情緒患者，及時給予心理疏導，減少由于惡性腫瘤疾病本身和治療措施引起的精神創傷和心理應激，幫助患者建立積極情緒和康復信心。積極控制患者癌性疼痛，避免患者因疼痛導致睡眠紊亂。但應慎重使用阿片類鎮痛鎮靜藥物，研究發現不合理鎮靜鎮痛藥物使用增加患者譫妄風險發生率，加強對惡性腫瘤患者鎮靜、鎮痛的評估和觀察，制定每個患者具體的最佳疼痛治療方案。對于存在睡眠障礙患者，積極采取改善睡眠質量的非藥物措施，控制噪音和燈光，減少夜間護理操作，必要時為患者提供眼罩和耳塞。

本研究為單中心研究，存在部分局限性。首先納入研究樣本量有限，且只針對惡性腫瘤患者進行分析研究，雖然內部驗證結果提示模型具有較好的預測效能，仍期待未來有多中心研究。

綜上所述，本研究構建惡性腫瘤患者譫妄發生列線圖預測模型，且具有較好的預測效能，建議臨床醫護人員可將其作為惡性腫瘤患者譫妄發生風險的篩查工具，針對高風險患者依據模型中的具體危險因素給予針對性的干預護理，降低譫妄發生風險。