基孔肯亞病毒垂直傳播的研究進(jìn)展

劉利波，范東瀛，安靜，周紅寧，王培剛

1. 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，北京 100069； 2. 云南省寄生蟲病防治所，云南 昆明 665000

基孔肯亞病毒(chikungunya virus，CHIKV)是一種由埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播的蚊媒病毒，屬于披膜病毒科甲病毒屬，是具有包膜的單股正鏈RNA病毒。其潛伏期為2 d～6 d，感染后可引起基孔肯亞出血熱?；卓蟻喅鲅獰?Chikungunya hemorrhagic fever, CHICK)是一種伴有皮疹的發(fā)熱性疾病，常伴隨嚴(yán)重的可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的關(guān)節(jié)疼痛，因其高發(fā)病率和高傳染性而引人注目。2005年在印度洋西部留尼汪島流行期間，島內(nèi)三分之一人口被該病毒感染[1]；2014年在加勒比海南部庫拉索島流行期間，島內(nèi)33%～50%的居民也被該病毒感染[2]。

CHIKV最初分離于1952—1953年間，發(fā)現(xiàn)地為非洲坦桑尼亞的馬孔達(dá)部落，病名來自該部落的方言，意為患有嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛的患者所采取的彎曲姿勢[3]。隨著后來更多毒株被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)E1包膜糖蛋白序列差異CHIKV被分為東非/中非/南非群、西非群和亞洲群等譜系[4]。

CHIK最初只在非洲流行，埃及伊蚊是病毒傳播的主要媒介。從2004年起，CHIK開始向東非、印度洋島嶼[5]、南亞[6]、東南亞以及太平洋島嶼蔓延[7]。CHIK在非洲肯尼亞暴發(fā)期間，病毒E1糖蛋白發(fā)生A226V突變，導(dǎo)致之前只由埃及伊蚊傳播的病毒獲得了適應(yīng)并通過白紋伊蚊有效傳播的能力[8]，由此CHIKV逐漸傳播到了歐洲、中美洲、南美洲和美國[7]。目前，CHIK疫情已經(jīng)在全世界94個國家有過報道[9]。

我國的CHIK病例主要以輸入性病例為主，云南、廣東、浙江、河南都曾報道過CHIK輸入性病例。2010年9月，廣東東莞、陽江兩地出現(xiàn)國內(nèi)首次CHIK流行，疫情持續(xù)了40 d，共造成253人感染[10]。在沉寂了多年后的2019年9月，云南瑞麗再次暴發(fā)了CHIK疫情，并在國內(nèi)首次出現(xiàn)CHIKV的垂直傳播，使我國對CHIK的防控形勢更加嚴(yán)峻。CHIKV垂直傳播發(fā)生的條件和機(jī)制是什么？危險因素有哪些？如何有效預(yù)防CHIKV的垂直傳播？這一系列問題亟待解決。

本文總結(jié)了近年來CHIKV垂直傳播的案例，對新生兒感染CHIKV的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了歸納，對CHIKV垂直傳播的可能方式和機(jī)制進(jìn)行了探討，并對目前用于CHIKV垂直傳播的動物模型進(jìn)行了回顧和展望。在此基礎(chǔ)上，對CHIKV垂直傳播的診斷、治療和預(yù)防提出了一些自己的看法，以期為CHIKV及其垂直傳播的深入研究提供幫助。

1 CHIKV垂直傳播案例

CHIKV垂直傳播最早出現(xiàn)于2005年留尼汪島疫情期間。Lenglet等[5]對2005年6月1日至2006年2月28日留尼汪島南部感染CHIKV的160名孕婦進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在9例妊娠早期感染CHIKV后流產(chǎn)的孕婦中，3例出現(xiàn)了胎兒子宮內(nèi)死亡。9名孕婦均通過抗CHIKV IgM檢測確診，而反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)檢測顯示母親血清中病毒RNA陰性，但羊水、胎盤以及胎兒大腦中病毒RNA均呈陽性。而在151名妊娠晚期感染CHIKV的女性中，只有2例發(fā)生了胎兒子宮內(nèi)死亡。在這151名妊娠晚期感染的孕婦中，有118人在分娩時病毒血癥為陰性，其新生兒均未見異常；有33人在分娩時病毒血癥仍為陽性且伴有發(fā)熱等癥狀，其所產(chǎn)新生兒中，有16例(48.5%)出現(xiàn)新生兒CHIK，有發(fā)熱、皮疹等臨床表現(xiàn)，且胎盤病毒檢測為陽性。值得注意的是，在這33例孕婦中，因胎兒窘迫、胎兒心率異常、糞便吸入等原因，43.7%的孕婦以剖宮產(chǎn)手術(shù)的方式分娩，而在剖宮產(chǎn)手術(shù)時胎兒也可能因接觸含病毒的血液而感染[5]。

2007年CHIK在斯里蘭卡流行期間也出現(xiàn)了母嬰垂直傳播。在當(dāng)年的4月1日至10月31日，該國的50名CHIKV感染孕婦中，有2例發(fā)生流產(chǎn)，1例發(fā)生胎兒子宮內(nèi)死亡，均為孕早期感染。在41例由這些孕婦所生且有病例資料的新生兒中，10例有異常表現(xiàn)，其中7例抗CHIKV IgM抗體陽性。這10例孕婦的感染時間既有妊娠早期也有妊娠晚期，其新生兒臨床表現(xiàn)差異也較大：從輕癥的發(fā)熱、嗜睡、皮疹到較為嚴(yán)重的心力衰竭、呼吸窘迫、癲癇、腦膜腦炎等。此外，CHIKV檢測陰性的新生兒中也有5例出現(xiàn)房室隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、3歲后卵圓孔未閉等先天性疾病，還有11例出現(xiàn)皮膚色素沉著等癥狀[11]。

2014年到2015年，CHIK在美洲暴發(fā)期間，庫拉索島、哥倫比亞、巴西的薩爾瓦多等多地先后出現(xiàn)散發(fā)的CHIKV垂直傳播病例。在庫拉索島，61名CHIKV感染孕婦所產(chǎn)的新生兒中，有3名被確診感染，其中1名產(chǎn)婦在分娩前7周感染，新生兒出生1天后死亡；另2名產(chǎn)婦在分娩時均處于感染急性期，新生兒出生后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、抽搐等癥狀，經(jīng)2～3 周治療后均已出院。此外，還有11例孕婦在產(chǎn)前1周內(nèi)發(fā)生感染，其中2例新生兒出現(xiàn)感染癥狀并死亡，但CHIKV血清學(xué)檢測陰性[2]。在哥倫比亞，8名感染CHIKV孕婦所產(chǎn)的新生兒在出生后出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，其中3例死亡[12]。在巴西的薩爾瓦多，3名感染CHIKV孕婦所產(chǎn)的新生兒出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱和血液動力學(xué)障礙，其中1名伴有腦出血，病原學(xué)檢測證實新生兒及產(chǎn)婦的血清和尿液CHIKV均為陽性[13-14]。2016年，Torres等[15]對2014～2015年中美洲和南美洲的169名有CHIK癥狀的新生兒進(jìn)行了總結(jié)，指出CHIKV的垂直傳播率為27.7%～48.29%，其發(fā)生率與剖宮產(chǎn)或自然分娩無關(guān)，新生兒病死率為5.3%。

2016年印度也出現(xiàn)了CHIKV的母嬰垂直傳播。在印度北部的新生兒三級護(hù)理中心，有16名新生兒被確診為CHIKV感染，其中1名死于多器官衰竭和兒茶酚胺難治性低血壓；其他新生兒則表現(xiàn)為發(fā)熱、嗜睡、癲癇、皮疹等癥狀，但均無關(guān)節(jié)炎[6]。

2019年10月在云南瑞麗暴發(fā)的我國第2起CHIK疫情中，我們觀察到2例CHIKV的垂直傳播病例。2名分娩時伴有CHIKV感染的孕婦經(jīng)剖宮產(chǎn)誕下3名新生兒，經(jīng)PCR診斷均為CHIKV陽性，其中2名新生兒出現(xiàn)中度窒息、皮膚紅疹、發(fā)熱、皮膚黃染癥狀，但均無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這是我國首次出現(xiàn)的CHIKV垂直傳播案例，提示我國不僅要重視CHIK的常規(guī)防控，也要重視CHIK流行時的母嬰健康。

CHIKV垂直傳播案例分布見圖1。

2 CHIKV垂直傳播所引起的新生兒臨床表現(xiàn)

通過分析歸納上述案例，尤其是信息相對完整的案例，不難發(fā)現(xiàn)CHIKV垂直傳播所引起的胎兒/新生兒表現(xiàn)大致可分為兩類(見表1)，一類是畸胎、死胎或流產(chǎn)，共8例，其中6例來自孕早期感染孕婦，2例來自孕晚期感染孕婦；另一類是新生兒CHIK或其它異常，共29例，其中21例來自分娩時正處于CHIKV感染急性期的產(chǎn)婦。

按照上述案例描述，新生兒CHIK多發(fā)生于分娩時仍有病毒血癥的產(chǎn)婦所產(chǎn)的新生兒，其臨床表現(xiàn)既具有成人CHIK的一些共性，也具有新生兒自身的一些特性。成人感染CHIKV后潛伏期約 2 d～6 d，然后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)痛。CHIK為自愈性疾病，病程通常為1周。但關(guān)節(jié)癥狀通常在幾天之內(nèi)進(jìn)行性加重，在感染恢復(fù)后仍可持續(xù)長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年，是該病最顯著的特征。該病發(fā)熱多為高熱，對退燒藥反應(yīng)差[4]。皮疹多為面部和軀干部位短暫出現(xiàn)的斑丘疹，有時伴水腫或瘙癢[16]。多數(shù)患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀，表現(xiàn)為急性對稱性雙側(cè)關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)腫脹，好發(fā)于指間關(guān)節(jié)、手腕和腳踝，近端關(guān)節(jié)也會因膝關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)的大面積積液而發(fā)炎[4]。在疾病急性期，口腔炎、口腔潰瘍、剝脫性皮炎、囊泡、大皰和紫癜等皮疹也有報道，胃腸道癥狀也較常見[17]。少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括抽搐、腦膜腦炎以及吉蘭巴雷綜合征等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[18]，以及心肌炎[19]、胰腺炎、內(nèi)分泌失調(diào)、腎功能衰竭、呼吸衰竭、心血管疾病[4]等其他系統(tǒng)并發(fā)癥。在實驗室檢查方面，CHIK患者主要表現(xiàn)為短暫的白細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少、輕度的血小板減少、C反應(yīng)蛋白低水平升高和肝細(xì)胞溶解等[16-17]。

新生兒CHIK的臨床表現(xiàn)和成人有許多相似之處?；純篊HIK通常在出生第1周內(nèi)出現(xiàn)癥狀，潛伏期3 d～7 d，平均4 d[13]。新生兒癥狀均出現(xiàn)于出生后數(shù)天，而非出生當(dāng)時，且潛伏期與成人相同，提示感染很可能發(fā)生在分娩期間，而不是分娩之前?；純鹤畛Ｒ姲Y狀包括發(fā)熱和皮疹，其中皮疹可以為黃斑皮疹、紅斑皮疹[14]、大皰性皮損，以及腋窩、口周和生殖器的色素沉著等多種表現(xiàn)。與成人相比，新生兒CHIK的一個顯著特點是關(guān)節(jié)炎很少見[6]。除了發(fā)熱和皮疹外，患兒還可出現(xiàn)嗜睡[6]、水腫[13]、呼吸窘迫[12]、心肌炎[12]、敗血癥[2,12]、腦炎[2,12,14]、癲癇[2,6,13-14]等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡[2,6,12]。血小板減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥和低凝血酶原癥也有報道[13]。在這些并發(fā)癥中，神經(jīng)系統(tǒng)感染及其所引起的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[12]等慢性后遺癥在新生兒中表現(xiàn)較為突出，這可能與新生兒血腦屏障及腦組織發(fā)育不完善有關(guān)。有調(diào)查表明50%的CHIK患兒會出現(xiàn)長期神經(jīng)發(fā)育遲緩[20]，包括協(xié)調(diào)能力和語言能力(57%)、社交能力(36%)、運動/姿勢(27%)等特定神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育遲緩。核磁共振掃描顯示，患兒腦白質(zhì)區(qū)域，主要是額葉區(qū)域[21]，受到嚴(yán)重?fù)p害，這可能是患兒發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能障礙等慢性后遺癥的病理基礎(chǔ)。

3 CHIKV垂直傳播的可能方式及機(jī)制

病原體的母嬰垂直傳播方式通常包括子宮內(nèi)(經(jīng)胎盤)傳播、分娩時傳播和產(chǎn)后傳播。子宮內(nèi)傳播是指妊娠期間胎兒在子宮內(nèi)發(fā)生感染，最常見的途徑是病原體通過胎盤屏障由孕婦傳給胎兒。經(jīng)胎盤傳播如果發(fā)生在孕早期，由于此時正是胎兒發(fā)育過程中器官形成的重要階段，因此容易引起胎兒畸形、死胎及流產(chǎn)等后果?？梢园l(fā)生子宮內(nèi)傳播的典型病原體包括能夠引起先天性風(fēng)疹綜合征的風(fēng)疹病毒和引起新生兒小頭畸形的寨卡病毒等[22]。目前缺乏有效的治療措施對發(fā)生子宮內(nèi)傳播的胎兒進(jìn)行干預(yù)，故需要盡量減少孕婦感染的風(fēng)險。分娩時傳播是指新生兒在分娩過程中發(fā)生感染，常見于新生兒通過產(chǎn)道時，皮膚、黏膜接觸病原體而發(fā)生感染，典型的病原體包括能夠引起新生兒淋菌性結(jié)膜炎的淋病奈瑟菌[23]以及引起肝炎的乙型肝炎(以下簡稱“乙肝”)病毒[24]。由于分娩時傳播距新生兒出生時間很近，所以有機(jī)會通過主動免疫、被動免疫或者使用抗生素的方式進(jìn)行治療或預(yù)防。產(chǎn)后傳播主要是指新生兒出生以后發(fā)生的感染，比如通過哺乳等途徑。由于此時新生兒和產(chǎn)婦已是獨立的個體，因此可以通過多種措施預(yù)防和治療垂直傳播的發(fā)生。需要說明的是，病原體通過母嬰傳播的途徑可能不止一條，而是多種途徑的組合，上述例子中的病原體也有可能通過其它方式發(fā)生母嬰垂直傳播。

國內(nèi)外已有的CHIKV垂直傳播的文章大多為病例報道，以及對新生兒感染癥狀和后遺癥的研究，鮮有對CHIKV垂直傳播方式及機(jī)制的研究，僅有的1篇針對機(jī)制的研究也只是利用恒河猴進(jìn)行的動物實驗。因此，CHIKV垂直傳播的方式目前還不明確，其是否能夠通過胎盤也存在爭議。

不過，由于不同的垂直傳播方式具有各自鮮明的特點，因此我們可以根據(jù)目前已有的臨床觀察進(jìn)行初步推測。如前文所言，根據(jù)目前已經(jīng)報道的病例，CHIKV垂直傳播所引起的胎兒/新生兒表現(xiàn)可以分為兩類，一類是畸胎、死胎或者流產(chǎn)，主要發(fā)生在孕早期感染CHIKV的孕婦。另一類是新生兒CHIK，多發(fā)生孕后期感染的孕婦，且分娩時仍有病毒血癥。

對于第1類病例，從畸胎、流產(chǎn)以及孕早期感染等特點分析，其感染方式很可能是孕婦通過胎盤傳播給胎兒。因為孕早期是胎兒主要器官形成的關(guān)鍵時期，胎兒在此時感染CHIKV會造成不可逆的后果，表現(xiàn)則以先天性畸胎、死胎和流產(chǎn)為主。對于第2類病例，從孕晚期和分娩時仍有病毒血癥等特點分析，其感染方式很可能是通過產(chǎn)道(或剖宮產(chǎn))由產(chǎn)婦傳給新生兒。支持產(chǎn)道(或剖宮產(chǎn))傳播的其它證據(jù)還包括新生兒的臨床表現(xiàn)，第2類病例的臨床癥狀均出現(xiàn)在分娩后第1周內(nèi)，潛伏期3 d～7 d，平均4 d，沒有在出生后立刻表現(xiàn)出臨床癥狀者，我們在瑞麗觀察的3例新生兒垂直傳播病例均符合以上特點，說明新生兒接觸病毒的時間為分娩時，此后還需要經(jīng)過數(shù)天的潛伏期才會發(fā)病。不過上述分析皆屬推測，詳細(xì)的機(jī)制還有待進(jìn)一步實驗證實。

4 CHIKV垂直傳播動物模型的研究現(xiàn)狀及展望

如上文所言，目前針對CHIKV垂直傳播的動物模型研究只有一篇報道，所使用的動物模型為恒河猴。在該研究中，Chen等[25]使用妊娠后期恒河猴經(jīng)右臂皮下注射途徑感染CHIKV，以模擬人的垂直傳播，在感染21 d后，將母猴與胎猴處死，收集母猴和胎猴的血液、關(guān)節(jié)、心、腦、腎、脾、肝、淋巴、脊髓等組織以及母猴的乳腺、胎盤、羊水等組織，利用實時熒光定量PCR技術(shù)檢測病毒RNA，并使用HE染色觀察組織病理變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然此時母猴的病毒血癥已消失，但在母猴的脾、淋巴組織、關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織和脊髓組織中均能檢測到病毒RNA，而胎猴和胎盤中并未檢測到病毒RNA，也未出現(xiàn)畸胎、死胎。這些結(jié)果提示，在恒河猴孕晚期感染CHIKV，病毒可能不通過胎盤感染胎猴，因此排除了孕晚期病毒經(jīng)胎盤傳播的可能性。需要指出的是，該研究的結(jié)論與留尼汪島的臨床觀察存在一些差異。根據(jù)留尼汪島的病例報道，CHIKV可以跨胎盤垂直傳播，但是在恒河猴實驗中，CHIKV卻不能通過胎盤。臨床觀察和動物實驗的差異該如何解釋，目前還缺乏令人信服的說法。

該研究設(shè)計上的不完善或許是一種可能的原因。如上文分析，CHIKV垂直傳播最可能的方式有兩種，一種是孕早期經(jīng)胎盤傳播，引起胎兒畸形或流產(chǎn)；另一種是在分娩時經(jīng)產(chǎn)道傳播，引起新生兒CHIK。如果想驗證第1種可能性，應(yīng)該在恒河猴孕早期進(jìn)行感染，之后取出母猴、胎猴及胎盤組織，對病毒RNA和病理改變進(jìn)行分析。反之，如果想驗證第2種可能性，則應(yīng)在恒河猴分娩前1周內(nèi)接種CHIKV，以保證母猴分娩時存在病毒血癥，然后讓其自然分娩，再對新生猴進(jìn)行各項檢查。如研究剖宮產(chǎn)的影響，還需經(jīng)剖宮產(chǎn)取出胎猴。Chen等[25]的研究中，實驗動物在孕晚期感染病毒，但并未讓孕猴分娩，而是直接從宮內(nèi)取出胎猴進(jìn)行病毒檢測。這樣的研究策略雖然可以提供有力的證據(jù)，排除孕晚期CHIKV通過胎盤傳播的可能性，但是卻難以提供判斷孕早期胎盤傳播可能性以及分娩時經(jīng)產(chǎn)道傳播可能性的相應(yīng)證據(jù)。在今后的靈長類動物實驗中，上述兩種垂直傳播方式的可能性應(yīng)該值得重點關(guān)注。

除了用靈長類動物研究垂直傳播，用小鼠建立CHIKV垂直傳播模型也值得考慮。因為小鼠具有價格低、生存力強(qiáng)、繁殖快等優(yōu)點，故常用于各種疾病的動物模型。小鼠感染CHIKV的研究已有多篇報道。根據(jù)已有結(jié)果，野生型成年小鼠對CHIKV感染有抵抗力，只有干擾素受體部分或完全敲除的成年小鼠才會發(fā)生輕度或嚴(yán)重感染，不過野生型新生小鼠對CHIKV卻比較易感[26]。小鼠經(jīng)皮下接種CHIKV后，病毒可以在肌肉、關(guān)節(jié)甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中增殖，6 d～7 d時出現(xiàn)病毒血癥，7 d～10 d內(nèi)出現(xiàn)嗜睡、行走困難、后肢拖拉、體重增加減少等癥狀[27]，在臨床表現(xiàn)上與人類具有較高的相似性。雖然CHIKV垂直傳播的小鼠模型尚未見諸報道，不過利用小鼠研究寨卡病毒垂直傳播的模型已被廣泛使用，或許借鑒寨卡病毒的技術(shù)能有助于未來建立CHIKV垂直傳播小鼠模型。

5 CHIKV垂直傳播的診斷、預(yù)防和治療

CHIKV垂直傳播的診斷，尤其是發(fā)生在分娩時垂直傳播的診斷，主要依靠臨床表現(xiàn)和實驗室診斷。CHIKV的實驗室診斷主要依賴于血液樣本中病毒RNA檢測或CHIKV特異性IgM和IgG抗體檢測。病毒RNA的檢測主要通過定量RT-PCR(quantitative RT-PCR, qRT-PCR)。在癥狀發(fā)作后的第一周內(nèi)，血漿樣品中可檢測到病毒RNA，此時病毒血癥水平很高[28]。除血液外，其他多種體液和組織中也可檢測到病毒RNA。在免疫學(xué)指標(biāo)方面，患者在癥狀出現(xiàn)后5 d可以檢測到CHIKV特異性IgM抗體，可持續(xù)數(shù)月。IgG比IgM晚1 d～2 d出現(xiàn)[29]。血清學(xué)結(jié)果必須排除其他蟲媒病毒的干擾，因為他們之間可能存在交叉免疫反應(yīng)。

母嬰垂直傳播的診斷不同于普通成人感染的診斷。在分娩后，需要對產(chǎn)婦和新生兒同時進(jìn)行實驗室檢測，而在分娩前，則是對孕婦進(jìn)行實驗室檢測。實驗室檢測陽性的孕婦對在其臨近分娩時需要高度注意，如有可能，可以考慮推遲分娩時間。Escobar等[30]在研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)RT-PCR診斷感染CHIKV的60名孕婦中，15名孕婦在急性感染期間分娩，但有些人通過服用抗宮縮藥延遲分娩直到發(fā)熱發(fā)作之后，將其中12名新生兒進(jìn)行CHIKV檢測，未見新生兒病毒感染發(fā)生。孕婦在感染急性期過后分娩的新生兒沒有CHIKV感染癥狀，這些結(jié)果提示CHIKV的垂直傳播可以通過延遲分娩來預(yù)防。

針對CHIKV的疫苗和抗病毒藥物的開發(fā)尚在進(jìn)行，目前還沒有疫苗或特異性的治療方法獲得批準(zhǔn)。消滅蚊蟲、切斷傳播途徑等方式仍然是預(yù)防CHIKV感染的主要措施。目前在研究的CHIKV疫苗包括滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、DNA疫苗和重組載體疫苗等多種形式。Tretyakova等[31]所采用的結(jié)合了DNA疫苗和減毒活疫苗優(yōu)點的新型免疫DNA (iDNA)感染性克隆技術(shù)，可以在體外和體內(nèi)從質(zhì)粒中啟動活疫苗病毒的復(fù)制，似乎是針對CHIKV和其他甲病毒的一種有前途的疫苗接種策略。針對CHIKV感染的治療研究也尚處于實驗室階段，目前臨床上仍以對癥治療為主。干擾素(interferon, IFN)雖然常用于抗病毒治療，但Gardner等[32]認(rèn)為IFN-α對于CHIK的治療價值有限，不過可作為一種預(yù)防手段。具有中和活性的特異性單抗是目前抗病毒藥物開發(fā)的一個重要方向，Pal和Dowd等[33]篩選出4個單克隆抗體(CHK-102、CHK-152、CHK-166和CHK-263)，并證明它們對缺乏IFN受體的小鼠具有保護(hù)作用。其中保護(hù)效果最好的CHK-152已被人源化。如果可以證明CHIKV垂直傳播的主要方式是分娩時經(jīng)產(chǎn)道傳播，那么預(yù)防新生兒感染CHIKV或許可以借鑒預(yù)防新生兒感染乙肝的策略，即出生后立即給新生兒接種乙肝疫苗，同時注射具有中和活性的乙肝免疫球蛋白，以達(dá)到阻斷垂直傳播的目的。不過，這些均有待CHIKV垂直傳播方式被完全闡明。

6 結(jié)論

隨著CHIK流行范圍的擴(kuò)大，CHIKV所引起的母嬰垂直傳播成為一個必須重視的問題。新生兒感染后可能出現(xiàn)發(fā)育遲緩等嚴(yán)重后遺癥，目前這方面的研究都相對較少。CHIKV垂直傳播的機(jī)制目前也尚不清楚，根據(jù)臨床表現(xiàn)分析，孕早期的跨胎盤傳播和分娩時經(jīng)產(chǎn)道(或剖宮產(chǎn))傳播是CHIKV最有可能的兩種垂直傳播方式。動物模型的缺乏使得完全闡明CHIKV垂直傳播方式和機(jī)制還需要一段時間，改進(jìn)已有的靈長類動物模型，開發(fā)小鼠動物模型應(yīng)該是未來研究的主要方向。雖然目前針對CHIK還缺乏特異性預(yù)防和治療手段，不過，對于臨近分娩時有病毒血癥的孕婦來說，推遲分娩或許有助于降低CHIKV垂直傳播的風(fēng)險?？傊瑢τ贑HIK可能流行的國家，臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉CHIKV垂直傳播的可能性及其后果，了解CHIKV垂直傳播的預(yù)防手段，此類知識將有助于改善CHIKV的垂直傳播。