新型生物標志物在心力衰竭診斷治療中的應用進展

曹志彬

天津市津南區小站醫院 （天津 300353）

心力衰竭是一種嚴重疾病，不僅具有較高發病率，病死率也相當高。近幾年，我國人口老齡化程度不斷加劇，導致心力衰竭等心血管疾病的發病率呈現出逐年增長的趨勢。臨床研究認為，預計到2030年，心血管疾病的患病率將會增加50%，而且在不遠的將來，心血管疾病將會表現出爆炸式的增長［1］。在心血管疾病中，心力衰竭的發病率占20%～45%，而且該病癥有年齡依賴性［2］。心力衰竭患者因心臟結構和心臟功能發生改變，會導致心臟輸出量減少，心內壓升高，由此產生的心力衰竭綜合征具備典型癥狀［3］。但也有一部分心力衰竭患者發病時無典型癥狀，為臨床診斷帶來困難。基于此，本文主要針對新型生物標志物在心力衰竭中的應用進行綜述，以期為臨床提供參考，現報道如下。

1 生長刺激表達基因2蛋白在心力衰竭中的應用

1.1 生長刺激表達基因2蛋白的生物學特征

生長刺激表達基因2蛋白屬于白細胞介素－1的細胞因子受體超家族成員，其主要以跨膜受體和可溶性的形式存在，這兩種形式都屬于細胞炎性因子白細胞介素－33的受體。白細胞介素－33屬于白細胞介素－1類細胞因子，可以和生長刺激表達基因的跨膜受體相結合，有效抵抗心肌肥厚，防止細胞凋亡，在減輕心肌纖維化方面有重要意義。白細胞介素－33可以充分對心肌功能進行保護，進而保護心臟。但需要注意的是，這種心臟保護作用只能通過白細胞介素－33和生長刺激表達基因跨膜受體相結合才能發揮作用，而不能通過白細胞介素－33和生長刺激表達基因可溶性受體發揮作用。當多種因素導致心肌損傷時，會使心臟成纖維細胞和心臟細胞的白細胞介素－33／生長刺激表達基因跨膜受體的信號通路上調。臨床研究認為，此時生長刺激表達基因的可溶性受體和跨膜受體都會爭取和白細胞介素－33相結合，導致白細胞介素－33／生長刺激表達基因跨膜受體的信號通路被阻斷，降低對人體心臟的保護作用［4］。還有研究認為，針對白細胞介素－33而言，生長刺激表達基因可溶性受體屬于誘騙受體，在和白細胞介素－33相結合以后就會使白細胞介素－33與生長刺激表達基因跨膜受體的結合被打斷，使得人體心臟失去這種保護，加重患者的心肌重塑核心功能障礙［5］。

1.2 生長刺激表達基因可溶性受體對心力衰竭的診斷價值

臨床研究表明，對于呼吸困難的患者，人腦鈉肽在診斷心力衰竭方面的優勢優于生長刺激表達基因可溶性受體［6］。但是生長刺激表達基因可溶性受體與不良的功能狀態有獨立相關性。腦鈉肽與生長刺激表達基因可溶性受體相結合，能提供關于心臟分級狀態的信息，特別是在高血壓患者中，通過利用生長刺激表達基因可溶性受體檢測心力衰竭的價值優于腦鈉肽。生長刺激表達基因可溶性受體能夠對患者左心室重構的水平進行標識。若患者存在急性心力衰竭、呼吸困難，生長刺激表達基因可溶性受體的濃度和右心室收縮壓、左心室直徑、左心室射血分數等都具備良好的關聯性，有助于心力衰竭的診斷。與此同時，在急性心肌梗死發生之后出現左室收縮功能障礙的患者中，生長刺激表達基因可溶性受體的整體水平和患者發生梗死的體積指數表現為正相關，所以借此也可以預測患者中期的左心室功能恢復。

1.3 生長刺激表達基因可溶性受體與心力衰竭預后的關聯

臨床研究認為，在合并呼吸困難的患者當中，生長刺激表達基因可溶性受體的濃度可對心力衰竭患者病死率進行預測［7］。與此同時，增加的生長刺激表達基因可溶性受體的濃度可以獨立地對急性心力衰竭患者一年內的病死率加以預測。還有研究表明，當患者出現心肌梗死后，生長刺激表達基因可溶性受體水平會出現升高的趨勢，這在一定程度上也會增加患者心力衰竭和死亡的風險［8］。有研究表明，基線的生長刺激表達基因可溶性受體水平基本都處于正常范圍，這對于心力衰竭的預后不能提供實質性的信息，但如果12個月內有生長刺激表達基因可溶性受體水平增加的情況，基本患者都會存在預后高風險［9］。這也充分說明，生長刺激表達基因可溶性受體與心力衰竭患者的預后風險預測具有重要的關系。

2 半乳糖凝集素－3在心力衰竭中的應用

2.1 半乳糖凝集素－3對心力衰竭診斷的價值

臨床研究表明，半乳糖凝集素－3屬于半乳糖苷結合凝集素家族當中的β－半乳糖苷結合凝集素，是心力衰竭炎癥反應的主要標志物［10］。有研究認為，半乳糖凝集素－3所激活的巨噬細胞具有超表達作用，會使心臟出現纖維細胞增殖表現，導致患者有膠原沉積和心室功能障礙［11］。還有一項實驗研究認為，半乳糖凝集素－3會直接對心臟病理性重塑產生誘導，因此該物質屬于心力衰竭心臟纖維化發展的根源性蛋白［12］。心力衰竭患者存在復雜的神經激素綜合征，因患者有心臟功能不全會表現出各種血流動力學充血表現。其主要原因也和心肌損傷及重塑事件存在關聯，在心肌損傷與心肌重塑時，不可避免地出現了一系列免疫炎癥反應。免疫細胞和巨噬細胞被動員而緩解了這一過程，當巨噬細胞被激活時，提示心力衰竭的發病機制中存在纖維化。隨著人體內半乳糖凝集素－3不斷增加，也會導致體內的促炎細胞因子水平增加，所以半乳糖凝集素－3可以通過調節免疫反應來實現增強纖維化的過程。

2.2 半乳糖凝集素－3與心力衰竭預后的關聯

有研究證實，半乳糖凝集素－3是巨噬細胞在骨橋蛋白等介質的影響之下而分泌的產物，在介導心肌纖維化和心肌重構中發揮重要作用［13］。后者是導致心力衰竭發生、發展的重要病理基礎，故從理論上其可作為心力衰竭診斷和預后評估的標志物。還有研究表明，半乳糖凝集素－3可能是對心血管疾病病死率產生預測的重要標志物，同時還能實現多變量分析患者心力衰竭后再住院的預后情況［14］。但也有研究認為，將半乳糖凝集素－3作為標志物相比于人腦鈉肽和生長刺激表達基因可溶性受體而言處于劣勢［15］。但不得不承認的是，半乳糖凝集素－3可以發揮良好的穩定性作用，能夠對血流動力學波動產生抵抗，也能夠作為心力衰竭患者心臟纖維化、心室重塑甚至是腎功能損害的早期指標。在心力衰竭患者當中，半乳糖凝集素－3的表達顯著增加，與心力衰竭患者住院以及全因病死率存在明顯關聯，半乳糖凝集素－3在心力衰竭的預測當中具有較好的價值。臨床有研究認為，在急性心力衰竭患者當中，持續升高的半乳糖凝集素－3的濃度可以實現對心力衰竭患者住院1年以后的心血管事件進行預測［16］。出院的時候，若患者的半乳糖凝集素－3水平超過17.8 ng／ml，那么就可以將其作為獨立預測早期心力衰竭患者住院率和病死率的指標，預測指標反應心力衰竭嚴重程度的超聲心動圖等相關指標。半乳糖凝集素－3相對于傳統的風險標志物有自己穩定性良好的獨特優勢，因此在未來，應用人腦鈉肽和半乳糖凝集素－3預后生物標志物的組合研究工作將十分重要。目前Gal－3和心力衰竭的關系一直停留在診斷和預后評估方面，而對Gal－3的治療價值研究甚少，未來可以基于大規模臨床試驗的循證醫學證據對半乳糖凝集素－3作為心力衰竭的靶向治療依據進行研究。

3 結語

綜上所述，本文主要針對新型生物標志物在心力衰竭診治中的研究進展進行分析，并主要提到了生長刺激表達基因可溶性受體和半乳糖凝集素－3。目前，臨床已經建立一些通過新的生物標志物聯合應用來提高心力衰竭診斷準確度的模型，在一定程度上可以改善心力衰竭的風險分級。現如今，人腦鈉肽依然是心力衰竭的診斷與風險預測中最為重要的循環生物標記，對于患者的治療而言，具有重要的價值。對于新一代的生物標志物（包括以上我們所提到的兩種）大多都是基于病理生理實驗模型和臨床實驗數據的研究基礎而提出的。雖然這些研究還沒有常規用于臨床實踐中，但是通過相關研究也不難看出，這些生物標志物單獨或聯合應用在心力衰竭的診斷與風險預測當中可發揮必然的價值。本文也相信，隨著臨床研究的不斷深入和發展，這些生物標志物都能在心力衰竭的病癥診斷與預后當中發揮固有的作用。所以說，盡早確定心力衰竭的最佳生物標志物組合模型有助于促進這些新的生物標志物在臨床上盡早得到合理的使用。