妊娠合并宮頸癌的臨床分析

楊思蒙，周凱

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科，浙江 溫州 325015

宮頸癌是女性生殖道最常見(jiàn)的惡性腫瘤，但妊娠合并宮頸癌發(fā)病率較低，為0.01%～0.05%[1-2]。然而在最近的數(shù)十年，妊娠合并惡性腫瘤的發(fā)病率由于女性生育年齡的延遲而持續(xù)上升[3]。尤其是宮頸癌篩查的普遍開(kāi)展，妊娠期宮頸癌前病變和浸潤(rùn)癌的病例也逐漸增多。但由于妊娠合并宮頸癌的低發(fā)病率，迄今尚無(wú)充分的循證醫(yī)學(xué)來(lái)指導(dǎo)臨床決 策[4]，一些共識(shí)及指南在診治上也存在差異。因此，本研究對(duì)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的5例妊娠合并宮頸癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，對(duì)妊娠結(jié)局及治療方案進(jìn)行總結(jié)，為妊娠合并宮頸癌的臨床診療工作提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2018年4月至2020年6月妊娠期或產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診并經(jīng)病理檢查確診的宮頸癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、產(chǎn)褥期或產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)病理確診宮頸癌患者[5]。②患者臨床病理資料齊全，并于我院行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法手術(shù)患者。②合并其他類型惡性腫瘤。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集并分析宮頸癌患者的臨床資料，包括：年齡、孕產(chǎn)次、主要癥狀、診斷妊娠孕周、終止妊娠孕周、FIGO分期、病理特征（包括病理類型、腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)情況）、主要診療計(jì)劃[是否行新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NACT）、終止妊娠方式、術(shù)后輔助治療等]、新生兒情況（出生時(shí)體質(zhì)量、Apgar評(píng)分、存活狀態(tài)等）。

1.3 預(yù)后隨訪 隨訪最終截止日期為2021年2月10日，所有患者均結(jié)束治療。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者年齡30～35歲，中位年齡31歲。其中產(chǎn)后診斷1例，孕早期及孕晚期各1例，孕中期2例，診斷時(shí)間自孕80余天至31+周。中位孕次4次，中位產(chǎn)次1次。入院前宮頸細(xì)胞學(xué)及陰道HPV分泌物檢測(cè)資料不全，4例患者HPV檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，3例宮頸細(xì)胞學(xué)篩查未見(jiàn)上皮內(nèi)病變細(xì)胞和惡性細(xì)胞，1例提示低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變。

2.2 臨床病理特征 本組患者主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血，陰道流血時(shí)間最短1周，最長(zhǎng)3個(gè)月余。2例患者行陰道鏡下宮頸活檢術(shù)，其余3例直接行宮頸活檢術(shù)。病理類型：鱗癌4例，腺癌1例。產(chǎn)后患者腫塊浸潤(rùn)深度0.3 cm，寬度1.2 cm，其余患者腫瘤中位最長(zhǎng)徑約4 cm。根據(jù)FIGO 2018分期，IA2期1例，IB2期1例，IB3期3例，淋巴結(jié)均陰性。

2.3 治療經(jīng)過(guò)及預(yù)后 本研究5 例患者均進(jìn)行了多學(xué)科討論，包括放化療科、醫(yī)學(xué)影像科、麻醉科、產(chǎn)科及新生兒科等相關(guān)科室。4例患者行宮頸癌根治術(shù)（廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)），其中1例孕早期患者直接行宮頸癌根治術(shù)，其余3例剖宮產(chǎn)同時(shí)行宮頸癌根治術(shù)。其中2例妊娠期間行NACT延長(zhǎng)孕周，1例孕21周IB3期患者順鉑單藥化療I程延長(zhǎng)至孕31+6周剖宮產(chǎn)；另外1例孕23周+IB3期患者行紫杉醇+順鉑聯(lián)合化療II程延長(zhǎng)孕周到35周。1例產(chǎn)后3個(gè)月患者已生育2孩，但保留子宮意愿非常強(qiáng)烈，遂充分溝通后行根治性宮頸切除術(shù)（子宮頸廣泛性切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)）。術(shù)后補(bǔ)充放化療3例，補(bǔ)充化療2例（紫杉醇+鉑類）。3例晚期妊娠患兒及1例順產(chǎn)患兒至今仍健康存活，出生時(shí)平均體質(zhì)量為（2 285.0±545.4）g。檢索患者于本院的門(mén)診復(fù)查記錄并進(jìn)行電話隨訪，5例患者均無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移跡象，并無(wú)失訪及死亡。隨訪時(shí)間為8～34個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。

3 討論

妊娠合并宮頸癌目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義，但多數(shù)研究將妊娠期、產(chǎn)褥期或產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的宮頸癌定義為妊娠合并宮頸癌[5]。研究證明，隨著年齡的增長(zhǎng)，妊娠相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6]。孕期最常見(jiàn)的浸潤(rùn)性癌癥是乳腺癌，其次為宮頸癌[7]。婦女懷孕時(shí)間延后，增加了妊娠合并宮頸癌的發(fā)病 率[8]。

3.1 妊娠合并宮頸癌的臨床表現(xiàn) 妊娠合并宮頸癌患者的中位發(fā)病年齡為32.4（26～39）歲[9]。本研究中位發(fā)病年齡為31歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。其臨床表現(xiàn)與腫瘤大小及臨床分期有關(guān)。妊娠合并早期宮頸癌常無(wú)明顯臨床癥狀。少數(shù)有癥狀的患者多表現(xiàn)為接觸性出血、陰道不規(guī)則出血等，常被誤診為先兆流產(chǎn)、前置胎盤(pán)等產(chǎn)科疾病而未及時(shí)行婦科檢查及宮頸篩查。有研究指出，在孕早期進(jìn)行常規(guī)巴氏檢查和盆腔檢查有助于檢測(cè)無(wú)癥狀宮頸癌[10]。本研究中產(chǎn)后患者孕前即提示篩查異常需進(jìn)一步行陰道鏡檢查，但患者延遲至產(chǎn)后才處理，其余4例均未常規(guī)行篩查。因此，孕前或首次產(chǎn)檢時(shí)應(yīng)常規(guī)行宮頸癌篩查，對(duì)既往從未接受或近3～5年內(nèi)未行婦科檢查的孕齡期婦女更應(yīng)強(qiáng)調(diào)宮頸癌篩查的重要性及必要性。

3.2 妊娠合并宮頸癌的診斷 病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)。MRI是宮頸腫瘤初始分期和隨訪的首選影像學(xué)檢查方法[11]，尤其在妊娠期間為宮頸癌患者制定治療決策起重要作用[12]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)4年納入1 720名兒童評(píng)估未含釓MRI檢查對(duì)胎兒暴露風(fēng)險(xiǎn)的研究，指出妊娠期暴露于未含釓的MRI中與未暴露者相比，胎兒風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加[13]。本研究中3例孕婦均行未含釓的平掃M(jìn)RI檢查，產(chǎn)后患者及1例孕早期患者行含釓的增強(qiáng)MRI檢查。因此，妊娠合并宮頸癌的診斷依靠病理，分期主要參考MRI檢查。

3.3 妊娠合并宮頸癌的治療 目前針對(duì)妊娠合并宮頸癌的相關(guān)指南提出[4，14]，妊娠合并宮頸癌的治療與FIGO分期、腫瘤直徑、病理類型、淋巴結(jié)狀態(tài)、妊娠情況及其生育意愿的程度有關(guān)。2014年國(guó)際婦科腫瘤研究所（International Institute of Gynecological Oncology,IGCS）和歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（European Society of Gynecological Oncology,ESGO）提出了一個(gè)保留胎兒的治療方 案[4]。妊娠22～25周IA1期宮頸癌的治療：宮頸錐切是一種充分且相對(duì)比較安全的診療方案；妊娠22～25周前IA2-IB1期宮頸癌的治療：①當(dāng)淋巴結(jié)未累及且腫瘤直徑小于2 cm時(shí)，宮旁組織浸潤(rùn)的概率約1%，因此行宮頸錐切術(shù)或單純宮頸切除術(shù)是安全的[4，15]；或繼續(xù)妊娠至胎兒成熟。②當(dāng)淋巴結(jié)受累且腫瘤直徑小于2 cm時(shí)，不建議繼續(xù)妊娠。但歐洲臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)提出，對(duì)于淋巴結(jié)受累的IB1期患者妊娠期可行NACT延長(zhǎng)孕周和產(chǎn)后行放化療。③當(dāng)腫瘤直徑大于2 cm時(shí)，直接行盆腹腔淋巴結(jié)切除或NACT。如果淋巴結(jié)受累，不建議繼續(xù)妊娠。如果淋巴結(jié)陰性且患者繼續(xù)妊娠意愿強(qiáng)，可行NACT直到胎兒成熟。妊娠22～25周IB2期宮頸癌的治療：需根據(jù)實(shí)際及各案例情況，目前國(guó)際上認(rèn)為NACT是可以控制腫瘤，防止腫瘤進(jìn)展的首選。對(duì)于妊娠34周后的患者，由于自發(fā)性早產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)，妊娠33周后不推薦使用NACT[14]。妊娠22～25周后宮頸癌的治療：對(duì)于IA2期和腫瘤直徑小于2 cm IB1期患者，可期待胎兒成熟后再行治療。如果疾病出現(xiàn)進(jìn)展，建議盡早終止妊娠或者行NACT。對(duì)于IB2期及以上的宮頸癌患者，行NACT是目前能夠維持妊娠并保留胎兒的唯一方法。

因此，妊娠期間局部浸潤(rùn)性宮頸癌使用NACT可使胎兒獲得生存能力后，延遲行宮頸癌規(guī)范治 療[16]。但孕期化療安全與否、化療時(shí)機(jī)的確定以及化療方案的選擇都將成為討論的重點(diǎn)。一項(xiàng)為期20年的1 170例患者的國(guó)際隊(duì)列研究表明接受產(chǎn)前化療的嬰兒可能比未接受的嬰兒更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，特別是低于胎齡兒和新生兒重癥監(jiān)護(hù)住院[7]。但妊娠合并宮頸癌化療似乎不會(huì)影響胎兒的健康和發(fā)育，即使需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間[16]。IGCS和ESGO認(rèn)為妊娠期的NACT一般情況下每3周進(jìn)行1次，以鉑類為基礎(chǔ)，單用或聯(lián)合其他化療藥物。順鉑聯(lián)合其他藥物治療的婦女和順鉑作為單藥治療的婦女的總體生存率或無(wú)進(jìn)展生存率方面無(wú)顯著差異，順鉑單藥用于妊娠合并宮頸癌的化療是可行的[17]。本研究中1例患者為孕31+周確認(rèn)宮頸癌IB3期，可予NACT I程后終止妊娠，患者及家屬不愿承擔(dān)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)遂終止妊娠。

綜上所述，妊娠合并宮頸癌患者應(yīng)根據(jù)病理類型、臨床分期、孕周、胎兒發(fā)育情況、患者及家屬對(duì)胎兒的需求程度制定治療方案，注重多學(xué)科討論與個(gè)體化的治療方案。對(duì)育齡期及初次產(chǎn)檢婦女加強(qiáng)宣教，提高宮頸癌篩查比例，降低疾病的漏診率。對(duì)孕期陰道流血患者常規(guī)行婦科檢查警惕宮頸癌。對(duì)于妊娠合并宮頸癌患者的治療應(yīng)在不影響患者預(yù)后與胎兒生存之間選擇平衡點(diǎn)，盡可能維持妊娠，可行NACT控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間。順鉑單藥或順鉑聯(lián)合紫杉醇在中晚期孕期化療是相對(duì)安全的。希望今后通過(guò)接種HPV疫苗和孕前篩查降低妊娠合并宮頸癌的發(fā)病率。