臨床醫學專業學位碩士研究生科研思維和能力培訓現狀及實踐探索
——以“肝癌外科治療”為例▲

2021-12-04 14:37:01鐘鑒宏齊魯楠張志明向邦德

微創醫學 2021年2期

鐘鑒宏齊魯楠張志明向邦德馬良

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽外科，廣西南寧市 530021)

2014年7月，我國六部委聯合印發《關于醫教協同深化臨床醫學人才培養改革的意見》，要求推進臨床醫學專業學位碩士研究生(簡稱專碩生)培養的改革。2015年起，新招收的所有臨床醫學專碩生同時也是參加住院醫師規范化培訓的住院醫師，招生與招錄、培養過程與培訓過程、學歷學位授予與職業規培證書發放相結合，實現畢業生《碩士研究生畢業證》《碩士研究生學位證》《執業醫師資格證》和《住院醫師規范化培訓合格證書》四證合一[1]。因專碩生教育與住院醫師規范化培訓實行“雙軌合一”，現階段多數醫學院校及其附屬醫院相關部門及導師非常重視學生的臨床實踐能力的培養，卻忽視了對專碩生進行系統臨床科研思維和能力的培訓。這種現象可能導致相當部分的專碩生即便經過33個月的臨床輪轉學習，畢業時的臨床科研能力仍較差，甚至仍為零基礎，不利于今后在臨床工作中遇到問題時積極主動思考、尋找答案，更不利于培養開展前瞻性或回顧性研究的能力。現從臨床科研的角度對“雙軌合一”培訓中存在的問題、培訓現狀作一梳理，并以“肝癌外科治療”為例探討專碩生臨床科研思維和能力的培養。

1 臨床科研的意義

中華醫學會對臨床科研的定義包括主要研究內容(疾病的診斷、治療、預后、病因和預防)、主要研究對象(患者)、主要研究基地(醫療服務機構)和科學研究活動(由多學科人員共同參與組織實施)[2]。臨床科研包括四個基本特征：圍繞臨床問題開展臨床研究、將臨床工作平臺改造成為“實驗室”、以患者為主要研究對象以及多學科參與。臨床研究也是科學，和基礎科研的思路一樣，需要科學假說、嚴格的科研設計和質控。臨床科研的切入點來自日常臨床實踐中遇到的問題，研究得出的結果(結論)反哺于臨床，為臨床服務。臨床科研是醫學科學從基礎走向臨床的必經之路。北京大學臨床研究所所長方偉崗教授認為[2]：“臨床研究對于發現臨床問題、總結疾病的臨床特點和診治規律、病因的探索與確定、預防和治療效果的評價，乃至對確定恰當的醫療保險政策和衛生行政管理措施等都起著至關重要的作用”。

2 “雙軌合一”培訓中存在的問題

總體來說，雙軌合一的培訓模式雖有諸多優點，但目前也存在一些亟待解決的問題：(1)依照相關規定，專碩生需進行為期33個月的臨床輪轉學習，每個科室的輪轉時間多為2～3個月。專碩生的學科輪轉時間短，導師帶教時間不足，在一定程度上制約著專碩生科研能力的培養。(2)部分導師更注重專碩生臨床技能的培訓，輕視了學生科研思維和能力的培養，因此有必要強化導師對專碩生科研思維和能力培養的意識。(3)在“雙軌合一”培養模式的現有培養計劃中，專碩生沒有完整的時間去做科研，只能利用節假日等休息時間去進行一些較為簡單的科研工作，如收集、整理病例資料等，導致學業負擔加重，其科研能力得不到系統的強化，不利于其科研思維的培養和操作技能的規范化訓練[1，3]。

3 專碩生臨床科研培訓的現狀

一項以1 000例已完成住院醫師規范化培訓的專碩生作為調查對象的研究顯示[4]，近13%的專碩生沒有接受過任何科研能力的培訓，39%的專碩生僅在少數輪轉科室接受過科研能力培訓；而學生對目前科研能力培訓的評價，竟有一半的專碩生認為對臨床科研思維的提升幫助較少，有10%的人認為完全沒有幫助。另一項針對兒科學專碩生的問卷調查則發現[5]，雖然絕大多數(93%)專碩生認為需要開設科研培訓課程，但超半數(64%)的專碩生文獻閱讀量每月不超過4篇，僅有25%的專碩生以第一作者發表文章，說明有必要通過開設臨床科研培訓課程來促進專碩生臨床科研思維和寫作能力的提升。筆者2018年亦曾利用問卷調查過86名處于第三學年的專碩生，發現17%的學生從未參加過臨床科研的相關培訓或講座，近一半的人在第二學年下學期尚未確定畢業論文方向，以第一作者發表過臨床相關論文(包括Meta分析)者僅11%。因此，專碩生科研能力的培訓有待進一步提升，有必要優化33個月的臨床輪轉學習方案，增加科研課程設置，同時加強導師隊伍建設，促進臨床與科研相結合，培養臨床與科研全面發展的專碩生。

4 臨床科研思維和能力培訓的探索

目前多數高校要求專碩生畢業時需進行學位論文答辯。臨床科研中很多專碩生甚至其導師往往以自己最習慣的思維進行臨床科學研究。在進行臨床科研設計時，存在較多問題，例如不懂臨床研究“三要素”和“四原則”、納入和排除標準不明確、結局觀察指標選擇不恰當、組間患者基線資料不匹配、隨意設立對照組、樣本量估算錯誤、數據描述不恰當、隨機分配方法不正確、統計分析方法選擇不合理等。而且，很多專碩生由于缺乏臨床科研論文的寫作知識與經驗，論文難以得到及時發表，相當部分專碩生畢業后更是放棄論文發表，致使很多有研究價值的資源被浪費。

筆者及所在的肝膽外科團隊從2013年開始，每年不定期地利用周末或晚上時間對部分七年制本碩連讀和隨后的專碩生進行科研講座，或以小班或一對一方式培訓，發現對其臨床科研思維的培養有一定的益處。近幾年培養的專碩生中80%以上在畢業時已經以第一作者發表了論文；在臨床工作中遇到問題時，更能主動地檢索相關文獻、查找資料、尋找證據，以科研思維方式解答臨床問題。

我們在專碩生的培訓中，以臨床問題為切入口進行科研思維和能力培養的探索性實踐，現以“肝癌外科治療”為例進行闡述。

4.1 臨床問題的設立由于起病隱匿，肝細胞癌(簡稱肝癌)患者在明確診斷時往往已是中晚期。肝切除術是早期肝癌主要的根治性治療方案之一，但術后肝功能衰竭在一定程度上限制了手術適應證的拓展，術后復發率高則是制約手術療效的瓶頸。在臨床實踐中，肝癌術后肝功能衰竭發生率達13.4%[6]，術后5年復發率可高達74%[7]。預防術后肝功能衰竭的發生和腫瘤復發是醫患雙方一致的追求目標。然而，目前國內外肝癌相關規范、指南或共識中，除了詳細敘述肝癌手術適應證(多局限于早期肝癌)外，并無明確推薦意見用于預防肝癌術后肝功能衰竭的發生。在預防肝癌術后復發方面，目前亦無公認的治療方案。因此，很有必要開展前瞻性或回顧性臨床研究，探討并最終解決肝癌術后肝功能衰竭和腫瘤復發這兩個重要的臨床問題。

4.2 肝癌手術適應證的拓展歐洲與美國的肝癌診療指南認為中期和晚期肝癌不適合手術治療，若合并門靜脈高壓更是手術治療的禁忌證。然而，臨床實踐中常有中晚期肝癌患者甚至合并門靜脈高壓的患者接受手術治療，這些患者能否從手術治療中獲益，或是接受了過度治療，有必要通過臨床研究回答這個問題。為此，我們先對專碩生進行臨床科研相關知識的培訓，設計回顧性隊列研究，收集相關臨床資料，根據既定的納入和排除標準選定病例，分析、總結數據，撰寫論文并投稿。我們的回顧性研究發現，無論是中期還是晚期肝癌，甚至合并門靜脈高壓，只要肝功能良好、殘肝足夠，患者均能從肝切除術中獲益，患者長期生存明顯優于指南推薦的治療方案，相關成果分別發表在《外科學年鑒》[7]《外科學腫瘤年鑒》[8]和《公共科學圖書館·綜合》(PLoSOne)[9]。從系統評價(近2萬病例)的角度亦得出類似的結論[10]。中期肝癌、晚期肝癌和合并門靜脈高壓的論著成果已作為制訂《2016年亞太肝癌指南共識》、2017年和2019年版中國《原發性肝癌診療規范》的參考文獻。下一步，我們將開展前瞻性隨機對照試驗，用高質量的循證證據回答以上臨床問題。通過開展以上研究，參與項目的專碩生們明白了指南不是一成不變的，更不是不可挑戰的，同時對臨床科研的重要性和意義有了更深刻的認識。

4.3 術前預測肝癌術后肝功能衰竭的發生如果能在肝癌患者接受手術前精準預測術后肝功能衰竭的發生率并做好預防對策，則可降低手術風險、縮短住院時間、減少治療費用，甚至降低術后死亡率。既往的臨床工作中多使用Child-Pugh評分系統評價患者肝功能，其對患者術后肝功能衰竭發生的預測有一定的價值。但Child-Pugh評分系統包含五個指標，且部分指標(如腹水和肝性腦病)的判斷存在主觀性，限制了臨床的使用。既往研究提示總膽紅素-白蛋白評分系統可用于預測肝癌患者術后生存情況，但能否用于預測術后肝功能衰竭的發生尚未見報道。為此，我們通過上述的臨床科研相關方法分析總結，發現總膽紅素-白蛋白評分系統可精準預測肝癌患者術后是否發生肝功能衰竭，且預測準確度顯著優于傳統的Child-Pugh評分系統，成果發表于《英國外科雜志》(BritishJournalofSurgery)[6]。此成果有利于在肝癌患者接受手術前預測其術后肝功能衰竭的風險大小，使肝功能衰竭發生率高的患者避免了手術，或提前做好相關預案，從而降低術后并發癥的發生率。本例除有助于讓參與項目的專碩生掌握肝功能衰竭評價體系之外，也使其在課題設計、數據收集、論文撰寫以及后續投稿、返修、最終發表等過程中充分了解臨床科研的思維、實施路徑、方法和程序等。運用本成果指導于臨床實踐中，專碩生更能感受到一種成就感。

4.4 術前預測肝癌患者術后的長期預后肝癌患者入院時，需完善血常規、肝功能、凝血功能、腎功能等常規檢查。那么，在符合肝癌常規手術適應證的前提下，能否利用這些指標建立手術預后模型，在術前篩選出最佳獲益人群？炎癥可促進肝癌的發生發展，而中性粒細胞/淋巴細胞比例可反映機體炎癥程度。因此，我們推測中性粒細胞/淋巴細胞比例或許可用于預測肝癌患者術后的預后。為此，我們通過培訓專碩生，回顧性收集本單位2004～2011年接受肝切除術治療的肝癌患者資料及隨訪數據，發現根據中性粒細胞/淋巴細胞比例可將患者分為預后良好和預后差兩組[11]，提示炎癥水平與肝癌患者預后呈負相關。另外，肝功能指標中的前白蛋白屬于營養狀況的指標，在一定程度上亦可反映肝硬化的程度，但其并未被常規用于肝功能的評估。我們指導專碩生回顧性分析了526例接受肝切除術治療的肝癌患者的基線資料和預后資料，發現患者術前前白蛋白水平<200 mg/L，與其預后差顯著相關[12]，提示應將術前前白蛋白水平納入手術適應證及預后判斷的范疇。這兩個例子讓專碩生明白了臨床科研不一定需要高大上的設計與統計，課題切入點只要有臨床價值，僅僅基于臨床常規的檢驗項目也可以在國際專業期刊發表論文。

4.5 圍術期及術后抗病毒治療對肝癌患者預后的影響乙型肝炎病毒感染是中國肝癌患者的最主要致病因素。對于接受肝切除術的肝癌患者，2013年以前無任何指南或共識提及術后持續抗病毒治療；在腫瘤復發預后以及對總生存率的影響方面，亦很少有文獻提及。為此，我們安排專碩生回顧性總結既往接受肝切除術治療患者的臨床資料和預后數據，發現術后抗病毒治療可降低肝癌患者的遠期腫瘤復發率，最終提高總生存率[13]。另外，圍術期抗病毒治療還能降低乙肝病毒再激活的概率，從而改善術后肝功能[14]。我們近期開展的前瞻性研究則發現，對于乙肝表面抗原陽性，但HBV DNA陰性的肝癌患者，圍術期及隨后的持續抗病毒治療仍然可提高患者生存率[15]。而對于抗病毒藥物的選擇，目前臨床上亦無統一意見，有必要開展臨床研究回答這個問題。為此，我們從經濟學和預后的角度，回顧性分析并比較了兩種抗病毒藥物的性價比[16]。通過開展以上研究，參與項目研究的專碩生不但掌握了開展臨床科研的相關知識，也回答了困擾臨床醫師多年的疑惑。

4.6 肝癌的微創治療近年來，腹腔鏡甚至達芬奇機器人輔助下的肝切除術發展迅猛[17]，但與開腹手術下行肝切除術相比，治療肝癌的安全性和遠期療效尚存爭議。本中心近些年已常規開展腹腔鏡下肝切除術治療肝癌，積累了超過200例的臨床資料。我們組織專碩生回顧性收集相關臨床資料及其預后數據，分析腹腔鏡下肝切除術的安全性和療效。這類工作亦能使專碩生得到臨床科研思維和能力的訓練。

5 建立健全專碩生臨床科研能力的培養機制

目前有觀點認為專碩生和學術型研究生有本質的區別。專碩生更傾向于臨床技能的培養，其畢業論文基本上集中于臨床診療過程中產生的問題，不強制要求發表論文；而學術型研究生則傾向于基礎學術研究方面的培養，繼續攻讀博士或進站從事博士后研究工作的比例更高，畢業后可能更多地從事基礎學術方面的研究工作。然而，醫學發展并非一成不變，臨床診療過程也并非一帆風順。如果一個醫生僅會根據教科書、行業規范、指南、共識等看病治病，無論是對其個人的發展還是對患者的貢獻都是有限的。正如劉允怡院士所言：“一名優秀的外科醫師如果只是通過手術治療病人，他的一生只能造福有限的病人；但是，如果一名外科醫師通過醫學研究，找出一套新學說、新技術，就可使更多的病人受益”[18]。因此，專碩生的培養不能僅僅局限在臨床技能的培養上，有必要加強臨床科研思維的培養與臨床科研能力的訓練。相關教育部門應建立、健全科研能力培養培訓機制，學校與導師通過建立激勵機制、搭建科研學術交流平臺、定期或不定期舉辦科研講座等方式，健全專碩生臨床科研能力的培養機制。

此外，培養單位應重視專碩生臨床科研方面的理論學習，在規定的33個月內除臨床技能的培訓外，還應系統性地培養學生的臨床科研思維；同時以臨床診療為基礎，訓練專碩生的文獻檢索、數據提取、隨訪、統計或流行病學調查能力等，提高專碩生的科研實際操作能力以及后續發表論文的質量。醫生的成長是一個不斷求索、不斷學習的過程，專碩生掌握的臨床科研思維將會在其未來的工作中發揮重要作用，促進其快速成長。筆者所在的肝膽外科中心近年利用休息時間(周末和晚上)不定期舉辦專碩生小型會議培訓，就臨床醫學的科研思路、研究方法、論文寫作，并結合具體案例舉辦講座，以提高專碩生的科研意識，教導專碩生能結合日常臨床工作建立一個清晰的科研思路和提高科研能力，將臨床科研與臨床工作緊密結合在一起。