阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心房顫動及其合并癥的相關性研究進展

張海福，張媛媛，張琴霞，張邢煒

(1.杭州師范大學 醫學部，浙江 杭州 311121；2.杭州師范大學附屬醫院 心血管內科，浙江 杭州 310015)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是由于睡眠時呼吸道部分或全部阻塞造成氣流間歇性減少或停止，從而導致覺醒、睡眠障礙、白天嗜睡、頭暈等癥狀的一類疾病，使患者的生活質量嚴重下降[1]。OSAHS的危險因素包括肥胖、年老、男性、吸煙、飲酒以及咽部解剖異常等。流行病學統計[1-2]顯示，3%～7%男性和2%～5%女性患有OSAHS，老年人中至少有9%男性和4%女性患有該疾病。

OSAHS是導致房顫的重要誘因，40%～50%的房顫患者合并有OSAHS[3]。在排除其他心血管疾病風險后，OSAHS患者發生房顫的可能性較正常人增加76%，且房顫發生風險與OSAHS嚴重程度成正比；OSAHS在導致房顫發生后還會促進其長期維持[4]。OSAHS合并房顫能夠顯著增加患者心力衰竭、卒中及認知功能障礙的發生率。隨著社會老齡化的進程，OSAHS與房顫的發生率逐年提高，且常合并其他慢性疾病。本文就OSAHS造成房顫的發病機制，以及OSAHS合并房顫時易發生心力衰竭、卒中以及認知功能下降的相關性進行歸納與總結。

1 OSAHS引起房顫的機制

1.1 缺氧增加房顫的易感性 OSAHS反復發生的呼吸道阻塞可引起低氧血癥和高碳酸血癥，刺激化學感受器導致交感神經活動反射性增強[5]。交感神經張力增加釋放過多的兒茶酚胺，激活兒茶酚胺敏感離子通道，增強心肌局灶性放電，易誘發房顫的發生。而且長期間歇性缺氧引起的腎素血管緊張素醛固酮系統頻繁激活以及氧化應激會導致心房擴張、左心室肥厚、舒張功能障礙等不良心肌重構和炎癥的發生[6-7]。小鼠實驗[8]證實，過多的血管緊張素不僅會導致血壓升高，還可促進心房的電重構和結構重構，促進房顫的發生與維持，抑制其激活將明顯降低房顫的發生率，并可延緩心房重構的進展。心動過速和血壓升高可引起心肌需氧量增加，而心肌氧供應卻因反復的呼吸道阻塞處于較低水平，長期反復心肌缺血易導致心臟的纖維化[9]。Kendzerska等參與的大型隊列研究[10]回顧分析了8 256名初診OSAHS患者的房顫發生情況，28%的患者每小時有超過30次呼吸暫停/低通氣指數活動，6%的患者有30%睡眠時間是在血氧飽和度低于90%的情況下度過的；夜間低氧血癥不僅增加房顫發生風險(RR：2.47，95%CI：1.64～3.71)，而且增加77%因房顫住院的風險，在隨訪中有173例(2.1%)患者因房顫住院。OSAHS嚴重程度與房顫發生率之間存在劑量—反應關系，所以在一定程度上呼吸暫停/低通氣指數和log(血氧飽和度<90%時間+1)等缺氧程度的評估指標可作為心房顫動的預測因子[11]。

1.2 心房變化誘發并維持房顫 OSAHS患者呼吸暫停前后胸內壓力波動大，當氣道阻塞用力吸氣時氣管內壓力會突然下降達-60～-75 mmHg[12]。胸腔內壓力急劇下降增強靜脈回流，造成右心室急性擴張，影響右心房區域的傳導速度以及電位復雜性[13]。Ravelli等[14]對10例竇性起搏者進行心房牽拉時發現，當心房容積突然增加23%會使心房傳導速度明顯減慢，由(65.8±5.9) cm/s下降至(55.2±7.2) cm/s (P<0.01)，傳導阻滯發生率也由(10.3±4.2)%上升至(15.9±7.7)% (P<0.01)，并且6例患者在拉伸狀態下發生房顫。同時急性心房牽張時，肺靜脈左心房交界區碎裂電位發生率較對照組顯著增加[(7.9±7.0)% vs (0.4±3.3)%,P<0.01]，說明該區域信號復雜度增大在心房顫動的發生和維持中可能起重要作用[15]。長期持續性心房顫動患者的心房擴張會進一步導致心房基質細胞減少，傳導阻滯量增加，造成心房傳導周期延長，加重心房的電重構[16]。

在呼吸暫停前段，迷走神經張力增加，導致心動過緩和房室傳導阻滯。當呼吸梗阻逐漸解除時，交感神經系統激活，血壓升高，心率增快；在呼吸道梗阻完全解除后，將再次激活迷走神經。交感—迷走神經的交替激活易引起心房急性電生理節律性紊亂[17]，長期右心負荷增加所致心房容積增大可引起自主神經結構與分布紊亂，進一步影響其功能，增加心房顫動的易感性[18]。在犬間歇性缺氧模型中，反復間歇性缺氧易引起交感神經與副交感神經活動不平衡，并且OSAHS犬心房的TH、GAP-43陽性神經纖維密度均高于對照組，且分布紊亂，部分神經纖維直徑增大[19]。心源性自主神經功能以及分布紊亂在缺氧所致房顫中起重要作用，通過消融術能進行逆轉或預防[20]。

1.3 炎癥因子促進房顫的發生和維持 OSAHS患者體內多種炎癥因子如C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-10、NLRP3均較正常人升高，越來越多的證據表明炎癥因子與心房顫動的發生和維持存在關系[21]。例如較高水平的前膠原肽以及III型膠原肽水平可能與促進心房纖維化以及心房重構有關；高濃度的循環炎癥因子如CD40-L、CRP、IL-6可導致細胞死亡的增加，提高循環核小體水平，通過損傷相關的分子模式激活先天免疫反應可導致炎癥以及血栓形成[22]。NLRP3能夠增強Ryr2的表達，介導心律失常性肌漿網Ca2+釋放增加，通過延遲后去極化導致異位起搏；NLRP3還可通過增強Casp1激活心肌成纖維細胞，促進炎性保守細胞因子和膠原分泌，招募巨噬細胞誘導纖維化，促進并維持房顫[23]。

1.4 肥胖導致心臟收縮與舒張功能障礙 肥胖患者的頸部、咽部、呼吸道周圍過多的脂肪堆積可導致氣道狹窄，特別是快速眼動睡眠期間肌肉張力減弱時，氣道更容易塌陷[24]。肥胖患者心包脂肪含量增加可影響血流動力，同時心肌脂肪浸潤可導致心臟收縮與舒張功能障礙、心房纖維化和瘢痕形成。流行病學研究[25]顯示，超重或肥胖是新發房顫的危險因素，分別增加了12.3%和32.7%的發生風險。同時肥胖對于房顫的復發也有顯著關系，Deng等[26]調查1 410例行單導管消融的心房顫動患者發現，BMI每增加1個單位，房顫復發的風險就會增加4%，而當BMI>26.36 kg/m2時，房顫復發率會增加50%(HR：1.50,95%CI：1.22～1.86,P<0.01)。肥胖患者進行有效減重治療后，心臟結構以及舒張功能在一定程度上得到改善，后期房顫的發生率顯著下降，減重在一定程度上可以預防房顫的發生[27]。

2 OSAHS合并心房顫動相關并發癥

2.1 OSAHS合并心房顫動與心力衰竭的相關性 房顫時左心室不規則的快速運動易誘發左心室收縮功能障礙；而心力衰竭時，心房充盈壓力增大以及心臟結構變化造成的電生理變化也將促進房顫的發生和維持，所以房顫和心力衰竭互為因果。OSAHS患者睡眠時頻繁覺醒會導致血壓升高和心率增快，心輸出量發生較大波動，導致交感神經激活誘發快速心律失常，增加心力衰竭發生的風險[28]。同時OSAHS會導致心臟間歇性缺氧、負荷增加、交感神經系統激活，進而二尖瓣反流增多，肺部血液淤積增多更容易出現液體超載，促進心衰進展[29]。臨床上對于這樣的患者，使心臟恢復竇性心律的同時改善睡眠呼吸暫停，可保護患者的心功能不發生進行性惡化[30]。

2.2 OSAHS合并心房顫動與卒中的相關性 房顫時左心房血栓脫落造成的缺血性腦卒中約占所有卒中的15%[31]。睡眠呼吸暫停也是卒中的獨立危險因素，Yaranov等[32]對于5 138例參與者進行OSAHS和房顫發生情況的篩查，其中房顫發生率為7.8%，首次卒中的發生率為22.9%，而OSAHS患者比非OSAHS患者更容易發生缺血性腦卒中 (25.4% vs 8.2%，P<0.01),并且呼吸暫停低通氣指數與卒中發生率具有相關性。在老年男性中，重度OSAHS不僅增加4倍的房顫發生風險，同時中重度OSAHS患者發生缺血性腦卒中的可能性幾乎是無或輕度OSAHS患者的3倍[33]。與無OSAHS的患者相比，OSAHS患者更容易發生房顫和缺血性腦卒中。

2.3 OSAHS合并心房顫動與認知功能障礙的相關性 流行病學研究表明，睡眠時間短以及質量差會引起認知功能下降，嚴重時將導致社會和職業功能障礙。OSAHS患者夜間頻繁覺醒，造成睡眠時間縮短、睡眠質量下降。國內調查[34]顯示，較短的睡眠時間(每晚睡眠<5 h)與簡易智力狀態檢查評分下降顯著相關(P<0.05)。Kalantarian等[35]分析得出房顫獨立造成認知功能障礙的相對危險度為1.40(95%CI: 1.19～1.64)，即使排除卒中病史患者后，相對危險度也達到1.37(95%CI：1.08～1.73)，說明無論患者是否存在卒中病史，房顫均顯著增加認知障礙和癡呆的發生風險。同時房顫患者心臟血栓脫落栓塞大腦造成的卒中導致患者神經缺陷以及癡呆的發生，仍然是房顫一個重要且影響深遠的并發癥。

3 結語與展望

OSAHS不僅促進房顫的發生與發展，而且明顯增加其他心腦血管并發癥的發生。尋找有效干預措施控制各種危險因素，阻斷房顫發生發展的進階之路，對于降低OSAHS合并房顫的發生率、提升患者生活質量、節約醫療資源、減輕家庭和社會負擔均具有重要意義。