兒童孤獨癥譜系障礙病因的研究進展

張 童，榮湘江

(首都體育學院 運動科學與健康學院，北京 100191)

孤獨癥譜系障礙(autistic spectrum disorder, ASD)，又稱兒童自閉癥，最早由美國兒童精神病學家Leo Kanner于1943年報道，是一種以社會交往缺陷、興趣狹隘、興趣行為刻板為特征的精神發育障礙。孤獨癥譜系障礙包括典型孤獨癥、阿斯伯格綜合征 (Asperger syndrome) 、童年瓦解性障礙 (childhood disintegrative disorder) 和未分類的廣泛發育障礙 (PDD-NOS) 等[1]。2012年，美國疾病預防控制中心報道兒童孤獨癥的患病率達1/88，男女比例約為4.5∶1[2]。全球范圍內，孤獨癥譜系障礙患病率約為1%，呈逐年上升趨勢[3]。兒童孤獨癥的臨床表現為社會交往障礙、重復刻板行為、情感表達困難、社會交往障礙、語言和非語言的溝通困難。目前38%的孤獨癥患兒不能獨立生活，需終生照顧，給家庭和社會造成沉重負擔，已經成為世界上公認的重大公共衛生問題。世界衛生組織(WHO) 指出，兒童孤獨癥治療原則是早發現、早干預、早康復[4]。調查明確兒童孤獨癥的病因，對孤獨癥患兒實施早期篩查、干預是有效的控制兒童孤獨癥發病率的方法。

1 遺傳因素

2007年，Sebat等[5]通過基因組雜交芯片(CGH)技術對兒童孤獨癥患者和未受影響受試者的基因組DNA進行檢測，首次證明了新生拷貝數變異(copy number variation, CNV)與兒童孤獨癥的關聯，結果表明拷貝數變異和單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism, SNP)對兒童孤獨癥的發生有重要影響。有研究[6]顯示，10%～20%的兒童孤獨癥患者存在CNV，而在普通人群和兒童孤獨癥患者的健康兄弟姐妹中只存在1%～2%的CNV。另外，研究[7]還發現在兒童孤獨癥患者中存在其他染色體異常，例如染色體的非整倍性：21(唐氏綜合征)，X(特納綜合征，克氏綜合征，XXX綜合征)和Y(XYY綜合征)。染色體的非整倍數可能是由線粒體DNA(mtDNA)突變和線粒體能量代謝損傷引起的[8]。

早在1995年，Piven等就提出兒童孤獨癥可能是常染色體隱性遺傳的結果。后來的研究證實，在雙生子的家族中，顯性基因在兒童孤獨癥發病中起重要作用[9]。隨著研究的深入，更多證據表明兒童孤獨癥先證者父母和兄弟姐妹的廣泛表型癥狀明顯高于對照組[10]，兒童孤獨癥患者兄弟姐妹的患病率為4.5%，比普通人高25倍。約10%的自閉癥患者可以用基因綜合征和染色體異常來解釋[11]。目前可以通過技術手段確認2%～5%兒童孤獨癥個體中的染色體畸變。研究[12]發現，在兒童孤獨癥患者中檢測到的最常見的染色體異常是母系衍生的15q11-q13重復，母系衍生等位基因的拷貝數增加影響自閉癥易感性。

2 產前、孕產期及圍生期生物學因素

2.1 環境因素 孕產期及圍生期危險因素與兒童孤獨癥的發生密切相關。雖然兒童孤獨癥的發病機制尚未明確，但近年的研究已明確了許多危險因素，例如產前接觸丙戊酸鹽、酒精[13]、沙利度胺。此外，母體疾病及孕期接觸有毒有害物質、被動吸煙也是導致兒童孤獨癥的重要危險因素[14]。作為典型的持久性有機污染物，二噁英對人類大腦發育會產生不利影響。關鍵發育時期接觸二噁英會增加兒童孤獨癥的患病風險[15]。氯酚類物質的蒸發、焚燒工業的排放、落葉劑的使用、殺蟲劑的制備、紙張的漂白工藝和汽車尾氣的排放等都是環境中二噁英的主要來源。此外，孕婦攝入更多的甲醇、尼古丁、重金屬污染的水和食物會增加兒童孤獨癥的發病風險，這些物質會在母親和未出生孩子體內積累[16]，但這些危險因素可能是兒童孤獨癥患者發病的輔助因素，而不是獨立危險因素。

2.2 母親疾病 韓鈺[17]發現，妊娠期糖尿病是兒童孤獨癥的危險因素。同時有研究[18]表明，兒童孤獨癥與孕產婦精神疾病、癲癇、肥胖、高血壓、糖尿病、多囊卵巢綜合征、感染、哮喘都有一定關聯。

2.3 母親藥物的使用 孕期使用藥物可能會增加兒童孤獨癥的發病風險。產前和圍產期撲熱息痛暴露會增加后代兒童孤獨癥風險，圍產期對乙酰氨基酚暴露可能也和兒童孤獨癥相關[19]。

3 孕期營養

3.1 葉酸 孕期補充葉酸可預防兒童孤獨癥的發生，并可提高子代的認知和運動功能[20]。研究[21]證實，與不補充葉酸的女性相比，孕期使用葉酸補充劑的女性后代兒童孤獨癥的患病風險顯著降低。有研究[22]報道，適量地補充葉酸可以增加對孤獨癥兒童的保護作用。但也有研究發現，母親妊娠期葉酸水平過高會增加新生兒患孤獨癥的風險。

3.2 維生素D 孕期保持正常水平的維生素D可預防子代兒童孤獨癥的發生。同時，維生素D治療可減輕兒童孤獨癥患者的臨床癥狀。一項薈萃研究對參加9項病例對照或橫斷面研究的10 334名兒童和青少年的分析表明，兒童孤獨癥患者的血清25-羥基維生素D水平低于健康兒童。這和國內學者段小燕[23]的研究結果一致，段小燕的研究還證實兒童孤獨癥患者行為異常程度和血清25-羥維生素水平呈負相關，即較高的血清25-羥維生素水平可減輕既定孤獨癥的癥狀。Eyles等[24]的研究顯示，生活在高緯度且在冬季受孕的孕母的子代兒童孤獨癥患病率較高，這一現象可能與孕母孕早期接受日光照射不足、體內合成的維生素D水平不足而導致的多巴胺系統紊亂有關。多巴胺系統在神經分化、大腦成熟和行為管理等方面具有重要作用，維生素D缺乏會影響大腦多巴胺系統的發育[25]。此外，發育過程中維生素D的缺乏可能抑制胎兒和嬰兒DNA突變的修復，從而導致自閉癥的風險。

3.3 微量元素 兒童孤獨癥患者的一般隊列特征是鉻、碘、釩、鈹、錫水平比對照值低。在2～4歲兒童孤獨癥患者中，頭發鉻、碘和釩的水平均比對照組低。年齡較大的兒童孤獨癥患者的特征是頭發硒水平增加。研究[26]表明，維生素B和微量元素等營養素的缺乏可能會影響大腦的正常功能。鋅、銅、鐵和維生素B9被確定為與兒童孤獨癥病因相關，特定的毒物誘導母體炎癥反應，導致胎兒微量營養素缺乏，破壞早期大腦發育[27]。因此，孕期補充微量營養素與降低兒童孤獨癥風險有關。

4 社會心理因素

有報道[28]稱，44%的兒童孤獨癥患者的母親在懷孕期間有焦慮、抑郁等不良情緒，這種不良情緒可能與腎上腺素引起胎盤血管收縮，影響胎兒腦血流和激素水平有關。Sjaarda等[29]的研究發現，暴露于壓力背景下的小鼠子代顯示兒童孤獨癥樣特征。Say等[30]調查臨床樣本中自閉癥譜系障礙圍產期風險因素發現，妊娠期早產和孕婦壓力/抑郁情緒是兒童孤獨癥的常見危險因素，特別是產后母親的抑郁情緒可能對兒童孤獨癥更具特異性。

5 金屬代謝障礙

接觸重金屬會對許多身體功能產生有害影響，導致神經和行為損傷[31]。最近一項薈萃分析對有毒金屬與自閉癥進行系統回顧和聯系發現，48項相關的病例對照研究測量了全血、血漿、血清、紅細胞、頭發和尿液中有毒金屬(銻、砷、鎘、鉛、錳、汞、鎳、銀和鉈)的水平，ASD患者頭發中銻和鉛水平顯著高于對照組，紅細胞鉛和汞水平較高[32]。鉛、汞的排泄障礙會干擾神經遞質的正常代謝，導致大腦皮層放電異常，可能導致腦損傷[33]。兒童孤獨癥可能與鐵、鈣等大腦微量元素缺乏或吸收障礙有關聯[34]。

6 感染

有研究[35]顯示，孕產婦住院期間診斷出的任何感染都會增加孩子患自閉癥的風險。免疫功能低下的兒童在嬰兒期易受病毒感染，病毒感染會對中樞神經系統造成永久性損傷，增加自閉癥的發病率[36]。很多病原體都與兒童孤獨癥有關，例如風疹、巨細胞病毒[37]。這些因素可引起多種炎性細胞因子的變化[22]。

7 父母年齡

多項研究都發現父親高生育年齡是兒童孤獨癥的獨立危險因素。父親年齡越大，生殖細胞發生變異的可能性越大，新生突變變得更有可能；同時父親年齡的增長與后代自閉癥風險之間存在統計學上的單調關聯[38]。一些證據還顯示在年長父親后代的精子中檢測到與年齡相關的DNA甲基化，這和兒童孤獨癥的發病也有一定關聯。Sandin等[39]的研究證明母親的年齡與兒童孤獨癥的發病也有密切的關系，兒童孤獨癥的患病率隨著結婚和生育年齡的增加而增加。母親孕齡越大，胎兒染色體發生異常的可能性越大。另有研究發現，母親年齡較小也與兒童孤獨癥風險增加有關。也有研究證實，父母年齡差異與兒童孤獨癥風險也有關。

8 其他因素

通過對父母的內向性格、低教育水平、吸煙史、精神疾病家族史以及新生兒黃疸、出生窒息、胎膜早破和胎齡<37周等因素與自閉癥ABC量表分數評分(肯德爾等級相關性)測量的研究發現，這些因素與自閉癥ABC量表分數具有顯著相關性[40]。此外，剖宮產、胎齡≤36周出生、引產、臀位和胎兒窘迫生育遲緩、首次出生、產后出血、羊水過多、前置胎盤、性別差異和腦異常也可能會導致兒童孤獨癥[41-43]。

綜上所述，兒童孤獨癥的病因復雜多樣，遺傳因素、父母年齡、母親孕產期及圍生期異常、孕產婦的心理健康、孕期的營養、兒童金屬代謝障礙等因素都可能與兒童孤獨癥的發病有關。明確兒童孤獨癥譜系障礙的病因，有助于進行針對性的早期篩查并實施合理系統的干預。