癲癇及長期應用抗癲癇藥物對兒童骨代謝影響的研究進展

宮玉冰，王榮

（1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.滄州市人民醫院，河北 滄州 061000）

1 癲癇對兒童骨代謝的影響

對于大部分確診的癲癇患者，AEDs 勢必會對骨代謝造成影響。目前尚不清楚這種增加的風險是否與應用藥物、癲癇本身或是其他潛在的合并癥有關[1]。鞠俊[2]選取患伴有中央和中顳區棘波的兒童良性癲癇（Benign Childhood Epilepsy with Centro-temporal Spikes,BECT）的兒童作為實驗的研究對象。該對象的選取一定程度上控制了混雜因素。其研究結果表明藥物治療組與健康對照組相比骨轉換標志物明顯降低，而骨礦物質無差異。推測癲癇可能對類骨質形成過程直接產生影響；亦或是睡眠中的癲癇放電所引起的顯著睡眠質量下降對兒童的生長發育、激素水平及精神狀態等的影響。近期一項研究也印證了第二點：癲癇患兒痙攣發作時，快速眼動期睡眠項明顯縮短，而Ⅰ期睡眠項增長，睡眠結構的紊亂必定影響睡眠質量[3-4]。上述兩個實驗很難將藥物或是AEDs 對骨代謝產生影響區分開來。近期在一項動物實驗中有研究者對失神癲癇大鼠進行研究中發現，盡管癲癇發作和藥物治療組的維生素D 和鈣水平均降低，但僅在藥物治療組中發現PTH和骨轉換生物標志物明顯升高。由此可見二者均對骨代謝產生了影響，其關系錯綜復雜，要謹慎解釋。

2 抗癲癇藥物對兒童骨代謝的影響

2.1 傳統抗癲癇藥物單藥治療對骨代謝的影響

傳統抗癲癇藥物多數為酶誘導劑。長期口服VPA可以減少成骨細胞的增殖，改變膠原合成以及誘導維生素D 分解代謝。在國內，劉淼研究結果表明丙戊酸單藥治療6 個月內即對學齡期兒童ALP 產生影響。而在魏春風[5]的研究中，患者進行為期一年的VPA 單藥治療后，血清鈣、磷及ALP 均無改變；僅PTH 高于健康兒童。在國外的研究中Fan D 等[6]認為長期應用VPA 在增加癲癇患者BALP 的同時降低了BMD 及25（OH）D3的水平。相反，Albaghdadi O 等[7]研究結果表明，在骨密度改變的情況下，VPA 單藥治療沒有顯著改變骨轉換標志物的值，且用藥時間與骨密度無相關性。綜上所述，丙戊酸鈉對骨代謝影響可因基礎條件的差別而異。

2.2 新型抗癲癇藥物單藥治療對骨代謝的影響

在國內外的報道中，作為非酶誘導劑的新型抗癲癇藥物（OXC、LEV 等），對骨代謝的影響沒有統一的定論。在動物研究中，Anwar MJ[8]發現左乙拉西坦不影響骨代謝轉換標志物。目前國內大部分研究國得出了相似的結論。在劉淼研究中，短期應用新型抗癲癇藥物對骨代謝無影響。在石凱麗等[9]為期1年的隨訪觀察研究表明，LEV 對癲癇兒童BMD及PTH 的影響不顯著。在國外的研究中，短期應用LEV 治療可明顯減低骨密度，然而在治療之前缺乏基線BMD 測量的前提下結論有一定出入[10]。而Hepsen MS 等[11]發現服用LEV 2年以上的患兒其血清骨代謝指標無差異。受到患者體質、受試者基線BMD、用藥時間以及發作類型等的影響，檢測結果難免會有偏差。而一項動物實驗[12]結果顯示，接受LEV 喂養的大鼠BMD 顯著增加，結果表明LEV 可能對骨質有保護作用，但機制尚不清楚。

2.3 多藥聯合治療對骨代謝的影響

對于有多種發作形式或難治性癲癇，在單藥足療程應用后仍不能很好的控制者往往選擇多藥聯合治療。近年來研究影響因素的文章層出不窮。一項關于兒童維生素D 缺乏癥相關危險因素的多因素的分析結果顯示：長期應用多種抗癲癇藥物是引起維生素D 降低的獨立危險因素，各種單藥無明顯差異[13]；而郭華愛[14]的研究結果顯示除了用藥數量，其發作類型、治療時間亦為癲癇患者BMD 降低的獨立危險因素，究竟是那種藥物引起副作用此文并未做出說明。我們可以初步得出，多藥治療及癲癇本身會通過不同機制對骨代謝產生影響。而國外部分學者的研究卻相反。一項橫斷面研究中顯示用AED多種療法治療的患者組骨礦物質密度無明顯變化[15]。綜上所述，臨床醫生在積極控制患者癲癇發作的同時避免不必要的多藥聯合治療。

3 與AED 相關骨病的治療

在癲癇病人群中，補充維生素D 仍然是骨折風險的唯一易于改變的決定因素，并已被推薦使用。按照英國營養科學咨詢委員會的建議，所有開始使用AEDs 的患者建議每天至少補充400IU 維生素D，通常在標準制劑中補充1000mg 鈣，并控制維生素D目標血清濃度＞50nmol/L。極度缺乏者（＜30nmol/L）至少需要4000IU/d 的劑量并維持數周，達到正常的血清濃度后轉為標準補充劑。他們可能需要高劑量來改善骨骼礦化[16]。近期梁英武等[17]得出了的結果表明維D 合劑添加治療對癲癇兒童骨代謝問題有一定的改善作用。在國外，Mikati MA 等[18]研究發現，癲癇組患兒每周需要攝取8000～10000IU 維生素D 才可維持正常水平。

4 總結與展望

多項研究表明，抗癲癇藥物對骨代謝存在一定的影響。在臨床工作中，家長的訴求讓我們越來越多的意識到：在控制患兒發病的前提下，注重生活質量也應成為我們用藥時的考量指標。為研究癲癇及AEDs 對骨代謝的長期影響，大樣本多中心臨床試驗至關重要。