雷公藤甲素聯合用藥抗腫瘤的作用及機制研究進展

張諾，劉婷，陳丹，王姣

（湘潭醫衛職業技術學院，湖南 湘潭 411101）

0 引言

惡性腫瘤是一類嚴重影響公眾健康的疾病，根據2019 國家癌癥中心研究數據，惡性腫瘤位居居民死因的首位[1]。因而，惡性腫瘤的防控刻不容緩。隨著臨床腫瘤治療的發展，中藥因具有多通路、多靶點、多途徑、交叉發揮作用等特點，使得中西醫結合治療這一治療策略逐漸成為惡性腫瘤治療的最佳治療方案，得到國內外腫瘤學家的重視。

近年來，從中藥雷公藤中分離出的二萜類成分雷公藤甲素(TP)因其廣譜又高效的抗腫瘤活性成為研究熱點。越來越多文獻報道，TP 聯合化療藥或者其他具有抗腫瘤作用的中藥單體成分治療腫瘤，不僅可以降低化療藥物毒性，還可以從不同機制增強抗腫瘤作用。本文著重就TP 聯合應用的現狀進行闡述，旨在為TP 抗腫瘤活性的深入研究提供參考依據。

1 誘導腫瘤細胞凋亡

TP 和斑蝥酸鈉聯合用藥可顯著抑制人肝癌7721細胞的生長，大幅增加細胞凋亡率。CI 分析顯示了兩藥聯用的協同效應，協同抗癌機制可能與激活caspase 級聯反應、抑制NF-κB 活性相關[2]；TP 和吉西他濱聯合作用于胰腺癌BxPC-3 和PANC-1 細胞，除協同調節Bcl-2 家族蛋白的表達，激活caspase-3信號通路外，還協同增強吉西他濱誘導的細胞生長抑制和凋亡[3]；TP 和青蒿琥酯聯合應用可抑制胰腺癌細胞的生長，誘導細胞凋亡，同時伴有HSP 20 和HSP 27 的表達[4]；小劑量TP 聯合BET 蛋白抑制劑（JQ1）可誘導急性髓系白血病細胞產生活性氧，并誘導線粒體介導的凋亡，能增強JQ1 的抗腫瘤作用，并不增加副作用[5]；在促進肝癌HuH-7 細胞和PLC/PRF/5 細胞死亡和凋亡方面，TP 與索拉非尼聯合治療優于單藥治療，并且聯合應用對腫瘤生長也有更大的抑制作用[6]。

2 抑制腫瘤細胞增殖

TP 和尿激酶氨基末端片段（ATF）聯合作用可有效抑制HCT 116 細胞的增殖、遷移和侵襲，治療敏感性高于單純TP 或ATF，抑制NF-κB 轉錄活性，激活caspase-9/caspase-3，抑制UPAR 介導的信號通路，參與了這種聯合治療的協同效應[7]；TP 和奧沙利鉑（OXA）聯合治療能有效抑制結腸癌細胞SW 480的增殖，可通過抑制β-catenin 的核移位和細胞周期中靶基因的表達來誘導結腸癌細胞凋亡，在裸鼠模型中，TP 聯合OXA 還可明顯抑制腫瘤生長，結果表明，TP 和OXA 聯合治療結腸癌細胞在低濃度下具有協同抗腫瘤作用[8]；CXCR 4 拮抗劑（AMD 3100）聯合TP 可誘導人U2OS 骨肉瘤細胞增殖抑制和凋亡，其機制可能與c-Myc、Survivin、cyclinD 1 的下調以及caspase-3 和PARP 的表達增加有關[9]。

3 阻滯細胞周期

吡柔比星和TP 均可增加人膀胱癌T24 細胞G1期和G2 期的細胞比例，降低S 期細胞比例，將細胞周期阻滯于G1 和G2 期,兩藥聯合可明顯增強對細胞周期的阻滯作用,且細胞生長的抑制作用也明顯增強。蛋白質印跡實驗表明，兩藥聯合可能是通過抑制細胞增殖活躍物質PCNA 蛋白的合成，進而影響細胞的增殖[10]；在膀胱癌EJ 和UMUC 3 細胞株中，吉西他濱（GEM）聯合TP 通過抑制CDK4，CDK6，cyclin A1，cyclin A2，誘導細胞周期阻滯在G1 期，凋亡相關蛋白Caspase 8 和Bcl-XL，細胞凋亡顯著增加，當ROS 升高時，聯合用藥組ROS 相關蛋白過氧化氫酶和SOD 2 明顯降低，對AKT/GSK-3β 信號通路的抑制作用也明顯大于單藥組[11]。

4 抑制腫瘤血管生成

TP 聯合放射療法能誘導人鼻咽癌細胞凋亡蛋白bax的表達，抑制κBp 65、Bcl-2和VEGF蛋白的表達，而不影響其他NF-κB 相關蛋白的表達，在治療鼻咽癌中具有協同抗腫瘤和抗血管生成的作用，聯合治療能協同降低腫瘤重量和體積，無明顯毒性[12]；將HCT 116 癌細胞移植到裸鼠胸腺瘤模型中，TPL 和尿激酶氨基末端片段（ATF）單藥均能在一定程度上抑制異種移植瘤的生長，但效果不如聯合治療組明顯,聯合應用TPL 和ATF 可明顯減輕腫瘤重量,免疫組織化學研究進一步顯示，TPL 和ATF 聯合治療明顯降低了CD 31的表達，而CD 31是新生血管形成的標志,提示TPL 和ATF 聯合作用主要通過抑制腫瘤相關血管生成來抑制腫瘤的進展[7]。

5 協同增敏，逆轉腫瘤多藥耐藥

雙特異性磷酸酶1(DUSP 1)是一種與耐藥后腫瘤進展相關的癌基因，體外應用阿巴替尼（APA）與TP 作用于人胃癌MGC803 細胞，可使DUSP1 的表達下調，MAPK 通路中的JNK，ERK，P38 蛋白的磷酸化受到明顯抑制，增強細胞對APA 的敏感性，克服耐藥[13]；拉帕替尼與無毒劑量TP 聯合應用對HER 2信號通路有協同抑制作用，拉帕替尼增加了HER 2蛋白的mRNA 表達和半衰期，而雷公藤甲素則通過下調HER 2 的表達來對抗拉帕替尼的作用，從而導致HER 2 信號通路的協同抑制，兩藥聯合幾乎完全抑制耐藥HER 2 陽性乳腺癌細胞的生長[14]；將TP 與阿霉素(ADM)聯合作用于耐阿霉素(ADM)的前列腺癌細胞株DU 145/ADM，結果表明，TP 在mRNA 和蛋白水平上都抑制了多藥耐藥基因蛋白MDR 1 的表達，以劑量依賴性的方式恢復了DU 145/ADM 細胞對ADM的敏感性[15]。

隨著腫瘤治療藥物研究的不斷深入，藥物聯合治療方案在腫瘤治療中展現出顯著優勢。雷公藤甲素通過抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，調節免疫，減輕腫瘤多藥耐藥等特點來治療腫瘤，可與其他抗腫瘤藥物聯用，通過調節腫瘤細胞的多個信號通路來獲得協同治療效果，減少耐藥現象的發生，預后良好且不良反應較少。因此藥物聯合治療腫瘤具有一定的臨床研究價值及進一步探索的意義。